Tratamento com células estaminais para a Atrofia Muscular Espinhal (AME)

É claro que nenhum tratamento está isento de complicações e o mesmo acontece com a terapia com células estaminais. No entanto, apesar da sua novidade, a terapia com células estaminais tem efeitos secundários limitados se for utilizada corretamente, sendo os efeitos secundários gerais comparáveis aos da transfusão de sangue normal ou do transplante de órgãos estranhos (por exemplo, reacções alérgicas, rejeição celular ou febre).

Além disso, em estudos que estudaram especificamente a terapia com células estaminais na AME, não foram comunicados quaisquer efeitos secundários reais, dada a apresentação já grave destes bebés antes de iniciarem a terapia com células estaminais. No entanto, quando se utilizou a terapia com células estaminais em condições semelhantes, nenhum dos efeitos secundários mencionados anteriormente era potencialmente fatal ou teve consequências para toda a vida, e foram facilmente controlados medicamente na altura em que ocorreram (11).

Resumimos os diferentes factores que podem afetar a sua resposta à terapia com células estaminais e a forma como a Beike Technology aborda cada fator para garantir que lhe proporcionamos a maior eficácia utilizando o procedimento mais seguro possível.

• Dose/Número de células estaminais: Quanto maior for a dose de células estaminais – dentro dos limites, claro – melhor será a resposta. Na Beike Technology, administramos uma dose óptima de cerca de 120-400 milhões de células (dependendo do peso e da idade da criança) para a AME.

• Via/Método de administração: Estudos demonstraram que a combinação da injeção intratecal (através de punção lombar diretamente no LCR do cérebro) com a via intravenosa tradicional proporciona uma melhor resposta do que a administração de injecções intravenosas isoladas (o que faz com que as células estaminais se desloquem para outros órgãos que não o cérebro antes de chegarem ao cérebro). Por conseguinte, na Beike Technology, utilizamos concomitantemente as vias intravenosa e intratecal para obter a máxima eficácia, assegurando simultaneamente o mínimo possível de efeitos secundários ou toxicidade.

• Tipo de células estaminais utilizadas: Tanto as células estaminais do cordão umbilical, que utilizamos na Beike Technology, como as células estaminais da medula óssea têm uma eficácia mais comprovada na AME do que outros tipos de células estaminais.

• Momento do transplante de células estaminais: A intervenção precoce é crucial para as pessoas com AME. Por isso, recomendamos uma intervenção precoce logo após o diagnóstico, dependendo do tipo de AME que o teu filho tem.

• Tempo de acompanhamento: Os benefícios significativos da terapia com células estaminais em doentes com AME começam a surgir cerca de 4 semanas após a terapia com células estaminais, e a maioria das pessoas atinge o seu potencial máximo cerca de 3 meses após o tratamento. Na Beike Technology, mesmo após a alta, oferecemos-te um programa de acompanhamento completo que começa logo no primeiro mês e vai até um ano após o transplante. Tens acesso total à nossa equipa de profissionais mesmo depois de saíres do nosso centro.

Apesar de haver muitos avanços no sentido de conhecer mais cedo o mecanismo genético exato responsável pela AME, de modo a permitir um tratamento imediato e a proporcionar uma melhor qualidade de vida às crianças e aos adultos que vivem com esta doença tão debilitante, não tem havido muitos progressos no tratamento da sua causa original – ou seja, proteínas nervosas anormais. Os tratamentos actuais apenas visam aliviar ou prevenir possíveis complicações desta fraqueza muscular, tais como (1, 3):

Apoio pulmonar/respiratório: Estas medidas de apoio incluem a educação dos pais sobre o curso da doença e as suas possíveis complicações, e a antecipação/previsão dos sintomas respiratórios numa fase precoce para evitar a sua progressão. Estas medidas incluem a imunização de rotina contra as infecções respiratórias comuns e a aprendizagem da forma correta de ajudar as crianças quando tossem, para evitar que aspirem ou contraiam infecções. A ventilação mecânica pode ser necessária em pessoas com sintomas graves e infecções frequentes.

Apoio nutricional: Isto implica dar às crianças com dificuldades de deglutição e/ou alimentação dietas semi-sólidas para compensar a falta de mastigação adequada e os problemas gastrointestinais. Algumas crianças com dificuldades nutricionais graves podem necessitar de colocação de gastrostomia (uma abertura externa no estômago para alimentação direta do estômago).

Apoio ao movimento: Envolve tratamentos multidisciplinares com o objetivo de melhorar a qualidade de vida das pessoas com AME e permitir-lhes atingir o seu potencial máximo e manter algum nível de independência. Alguns exemplos incluem a utilização de auxiliares de marcha/movimento, como cadeiras de rodas e estruturas de apoio. A fisioterapia, a terapia aquática e o treino de natação também podem ser utilizados para melhorar a resistência muscular. Em alguns doentes com deformidades posicionais associadas (por exemplo, escoliose ou inclinação lateral da coluna vertebral), podem beneficiar de uma correção cirúrgica ortopédica da deformidade para permitir uma melhor postura e amplitude de movimentos.

Terapia genética: Esta é uma nova forma de terapia que envolve a administração intravenosa ou oral da forma funcional “geneticamente modificada” do gene SMN – que é o gene originalmente defeituoso na AME. No entanto, este tratamento é ainda novo e bastante dispendioso; alguns medicamentos disponíveis no mercado requerem injecções anuais de manutenção – ou mesmo mais frequentes – durante toda a vida para manter os benefícios obtidos. Isto cria um grande encargo financeiro para a maioria das pessoas até agora, uma vez que nem todos os países cobrem a sua utilização nas apólices de seguro; e mesmo que por vezes seja coberto pelo seguro, está normalmente associado a diretrizes de inclusão rigorosas que restringem a sua utilização em muitas crianças com AME. Outro problema observado com este tratamento é o facto de nem todos os doentes com AME serem elegíveis para o receber e de poder estar associado a alguns efeitos secundários, incluindo a elevação das enzimas hepáticas e a supressão da medula óssea em muitos dos indivíduos tratados – o que pode ser um problema quando utilizado em doentes tão jovens (4, 5).

Como podes ver, todos estes tratamentos são apenas de apoio ou de reabilitação, e mesmo as formas de terapia genética recentemente produzidas ainda têm um longo caminho a percorrer antes de se tornarem mais facilmente disponíveis para o público e antes de haver melhores dados sobre a sua eficácia a longo prazo, bem como sobre o seu perfil de efeitos secundários.

A atrofia muscular espinhal é uma doença neurológica hereditária caracterizada pela perda de neurónios motores que inervam diferentes músculos do corpo. Apesar de ser uma doença rara, que afecta cerca de um bebé em cada 10.000 nados vivos, continua a ser uma das principais causas hereditárias de incapacidade e morte infantil. Esta doença tem uma grande variedade de subtipos e de gravidade dos sintomas.

A AME mais comum, conhecida como AME tipo 1, é responsável por mais de metade dos casos e é uma forma grave de AME que segue uma herança autossómica recessiva. A atrofia muscular espinhal ocorre principalmente devido a uma anomalia genética no gene SMN, que codifica as proteínas responsáveis pelo funcionamento normal dos nervos. Esta anomalia proteica afecta os neurónios motores – ou seja, os nervos que irrigam os músculos versus os nervos sensoriais – causando assim as caraterísticas da AME (1-3).

Até à data, não existe um único estudo – que seja do nosso conhecimento – que tenha comparado diferentes tipos de células estaminais, no que diz respeito à segurança e eficácia, particularmente em doentes com AME.

Existem atualmente muitos tipos de células estaminais disponíveis para utilização em diferentes doenças, incluindo células estaminais embrionárias, células estaminais mesenquimais (por exemplo, células estaminais da medula óssea e do cordão umbilical), células estaminais hematopoiéticas, células estaminais neurais, bem como muitas outras fontes (6).

No entanto, quando se analisam outras doenças do desenvolvimento neurológico semelhantes e diferentes ensaios de terapia com células estaminais, as células estaminais mais viáveis de obter e utilizadas com segurança, que foram utilizadas e testadas em pessoas com outras doenças neurológicas, são as células estaminais mesenquimais, como as obtidas a partir de amostras derivadas do cordão umbilical, tanto do sangue como do tecido do cordão umbilical, ou de células estaminais da medula óssea. Estes dois tipos proporcionam os melhores resultados em doenças neurológicas, uma vez que atravessam facilmente a barreira hemato-encefálica, atingem o cérebro e a espinal medula e têm os menores efeitos secundários possíveis (7).

Atualmente, estão também a ser realizados estudos que testam a utilização de células estaminais geneticamente modificadas que podem ser adquiridas de doentes com AME, para permitir a auto-reinjecção de células estaminais que foram modificadas para albergar a proteína SMN normal. Estas células são conhecidas como células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs). O objetivo desta técnica é evitar possíveis efeitos secundários ou reacções alérgicas devido ao transplante de células “estranhas” provenientes de dadores que não os próprios doentes. No entanto, esta técnica ainda não é clinicamente aplicável no domínio da medicina (8).

Por conseguinte, o nosso trabalho ainda se baseia num dos únicos estudos clínicos que testou a terapia com células estaminais em doentes com AME, que constatou que a terapia com células estaminais mesenquimais proporcionou benefícios visíveis quando administrada utilizando duas vias de administração concomitantes; ambas as vias intravenosa e intratecal; versus quando utilizaram uma única via intratecal (10).

Estes resultados contribuíram para estabelecer o nosso método atual de administração de células estaminais de tipo duplo.

Na Beike Technology, utilizamos células estaminais do cordão umbilical para a AME, tanto mesenquimais/tecidos relacionados com o cordão umbilical como amostras de células sanguíneas/hematopoiéticas doadas por mães saudáveis após um parto normal. Como já foi referido, esta administração concomitante dos dois tipos de células estaminais permite obter melhores resultados.

Como mencionado anteriormente, a AME tem uma ampla gama de gravidade dos sintomas, e nem todos os sintomas podem estar presentes ao mesmo tempo ou com a mesma gravidade. Os sintomas comuns da AME incluem (2):

Fraqueza muscular: De acordo com o subtipo de AME, esta fraqueza pode variar desde uma fraqueza ligeira diagnosticada durante a idade adulta (tipo 4) até uma fraqueza muscular generalizada grave e debilitante que prejudica o desenvolvimento neonatal (tipo 1). Os bebés com AME grave apresentam tipicamente:

• Dificuldade em engolir e mamar durante a amamentação
• Dificuldade em manter a cabeça erguida
• Dificuldade em sentar-te
• Dificuldade em atingir os marcos normais de desenvolvimento

Nalgumas formas mais ligeiras/intermédias de AME, os bebés podem conseguir sentar-se normalmente, mas podem não conseguir andar

• Atrofia muscular: A atrofia muscular é definida como o definhamento dos músculos ou a redução da massa muscular devido à ausência prolongada de inervação e de movimento. Este processo de atrofia aumenta com a idade quanto mais longo for o período de ausência de inervação e de movimento.
• Tónus muscular reduzido (Hipotonia)
• Problemas respiratórios: Verifica-se nos subtipos graves de AME devido à fraqueza dos músculos respiratórios. Os bebés com AME grave podem desenvolver aspiração, colapso dos pulmões e, consequentemente, ter infecções respiratórias recorrentes. Algumas crianças podem ter insuficiência respiratória devido a esta fraqueza respiratória.
• Redução do tempo de vida: Para as pessoas afectadas pelos tipos mais graves, especialmente o tipo 1, a esperança de vida destes doentes está infelizmente comprometida.

Um problema observado na AME é que a janela de oportunidade é bastante curta, especialmente em bebés com AME tipo 1. Este período não é conhecido com exatidão; no entanto, a dada altura, mesmo que se intervenha com a terapia com células estaminais, o benefício clínico pode não ser ótimo – ou pode ser temporário em relação à duração das injecções da terapia com células estaminais. Este facto foi sugerido por um estudo que observou que os benefícios observados nos seus doentes com AME tipo 1 – todos com mais de 7 meses de idade – eram temporários, apesar de apresentarem melhorias significativas durante o período de terapia.

Por isso, aconselharam que uma terapia com células estaminais mais precoce pode ser uma solução, antes de ocorrerem danos permanentes nos neurónios das crianças com AME. Claro que esta janela de tratamento difere consoante o subtipo de AME que o teu filho tem e a gravidade dos seus sintomas, e a razão pela qual a maioria dos ensaios feitos em doentes com AME mostrou benefícios parciais é possível que tenham recrutado crianças mais velhas com o tipo de AME tipo 1, mais grave, que provavelmente já tinham adquirido danos permanentes nos neurónios devido à sua idade avançada (9, 10).

Por isso, para as pessoas com AME tipo 1, uma idade anterior a 4 a 6 meses pode ser a janela ideal para o tratamento.

As pessoas com formas menos graves podem, no entanto, ter benefícios muito depois deste período, dependendo da gravidade dos sintomas. É por isso que recomendamos que consultes os nossos especialistas antes do tratamento para estimar o grau de benefício que pode ser obtido com a terapia com células estaminais.

De um modo geral, podemos dizer que quanto mais cedo for iniciada a terapia com células estaminais, melhores serão os resultados esperados.