Ensaio clínico aleatorizado de fase II de perfusão intravenosa de sangue do cordão umbilical em crianças com perturbação do espetro do autismo

Principais pontos e resultados:

Este é o maior ensaio em dupla ocultação e controlado por placebo com sangue do cordão no autismo, realizado na Universidade de Duke. O critério principal foi negativo. Os resultados habitualmente citados vêm de análises exploratórias em crianças sem deficiência intelectual, nas quais o erro de tipo I não foi controlado. O produto foram células mononucleares do sangue do cordão, e não células estaminais mesenquimatosas do tecido do cordão umbilical.

Objetivo:

Avaliar se uma única perfusão intravenosa de sangue do cordão umbilical, autólogo ou alogénico, é segura e melhora as capacidades sociais e de comunicação de crianças com perturbação do espetro do autismo, em comparação com placebo.

Métodos:

O estudo foi um ensaio num único centro, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo (NCT02847182). Das 531 crianças rastreadas, 180 foram aleatorizadas.

As crianças tinham entre 2 e 7 anos (média de 5,47), autismo segundo o DSM-5 confirmado por ADOS-2 e ADI-R, testes de X frágil e de microarray negativos, uma unidade de sangue do cordão elegível e medicação estável. Foram excluídas crianças com comorbilidade psiquiátrica, síndromes genéticas conhecidas ou variantes patogénicas do número de cópias, infeção do SNC ou VIH, doenças metabólicas, mitocondriais ou convulsivas, imunodeficiência, citopenias autoimunes, neoplasia tratada com quimioterapia, défice sensorial importante, terapia celular anterior e tratamento anterior com IVIG, anti-inflamatórios ou imunossupressores.

As crianças com uma unidade autóloga conservada receberam as suas próprias células (n = 56). As restantes receberam uma unidade alogénica de dador não aparentado, compatível em pelo menos 4 de 6 loci HLA (n = 63). A aleatorização foi de 2:1 contra placebo (n = 61), estratificada por idade, QI não verbal (QINV) e tipo de sangue do cordão. As crianças do grupo placebo receberam sangue do cordão após o critério principal aos 6 meses. A dose-alvo era de pelo menos 2,5 × 10⁷ células nucleadas totais por kg; a mediana real foi de 26,88 × 10⁶/kg nas unidades autólogas e de 38,45 × 10⁶/kg nas alogénicas. O placebo, TC199 com 1% de DMSO, tinha o aspeto e o cheiro de uma unidade descongelada.

O critério principal foi a variação da pontuação padrão de Socialização da Vineland Adaptive Behavior Scales-3 (VABS-3) aos 6 meses. Os principais critérios secundários foram a Comunicação da VABS-3, o PDDBI Autism Composite, as escalas CGI-S e CGI-I avaliadas pelo clínico e o vocabulário EOWPVT-4; o seguimento ocular (eye-tracking) e o EEG foram exploratórios. A segurança foi acompanhada até aos 12 meses. Apenas 101 crianças, em vez das 144 previstas, atingiram o limiar de QI mais alto, o que segundo os autores enfraqueceu a análise principal.

Resultados:

A população por intenção de tratar modificada foi de 176 crianças (119 com sangue do cordão, 57 com placebo); as 180 foram analisadas quanto à segurança.

A variação média aos 6 meses na Socialização da VABS-3 foi de 3,13 (DP 8,76) com sangue do cordão e de 1,98 (DP 8,41) com placebo, uma diferença de 1,02 pontos (IC 95% −1,67 a 3,71; P = ,458). Não houve diferença por tipo de sangue do cordão (P = ,872) e nenhum critério secundário principal diferiu; todos os valores de P ajustados por FDR foram de ,924 ou mais. Os efeitos de expectativa foram grandes nos dois braços. A melhoria na CGI-I foi de 50,1% com placebo e de 54,7% com sangue do cordão.

No subgrupo post hoc com QINV de 70 ou mais, as pontuações de Comunicação da VABS-3 aos 6 meses foram 5,45 pontos mais altas com sangue do cordão (IC 95% −0,08 a 10,23). A melhoria na CGI-I neste subgrupo foi de 76,9% com sangue do cordão contra 57,1% com placebo, razão de probabilidades de 2,36 (IC 95% 0,80 a 6,96). Por origem das células, a melhoria global na CGI-I foi de 75,9% com células alogénicas, 57,1% com autólogas e 57,1% com placebo. As unidades alogénicas forneceram uma dose mais alta, o que confunde o efeito da origem com o da dose.

No seguimento ocular, as crianças que receberam sangue do cordão tiveram maior probabilidade de olhar para os brinquedos em vez de para a atriz (OR 1,43; IC 95% 1,15 a 1,78). A atenção sustentada a brinquedos em movimento aumentou mais com sangue do cordão, sobretudo em crianças sem deficiência intelectual (0,59 segundos; IC 95% −0,14 a 1,32), e no EEG esse subgrupo mostrou aumento da potência relativa alfa (P = ,02) e beta1 (P = ,02).

Houve 6 acontecimentos adversos graves, nenhum relacionado com o produto: gastroenterite viral, desidratação e agressividade no grupo placebo, uma concussão no braço autólogo, e PANDAS e desidratação no braço alogénico. Não houve mortes, doença do enxerto contra o hospedeiro, aloimunização nem infeções relacionadas com o produto. Em 6 meses foram registados 535 acontecimentos não graves (485 ligeiros, 45 moderados, 5 graves), com taxas semelhantes nos dois braços (81,5% com sangue do cordão, 83,6% com placebo). Houve reações à perfusão em 4 crianças do grupo placebo (6,6%, todas ligeiras) e em 12 crianças com sangue do cordão (10%: 5 ligeiras, 3 moderadas, 4 graves). Foram mais frequentes com unidades alogénicas (9 de 63, 14,3%) do que com autólogas (3 de 56, 5,4%), e as quatro reações graves, com broncospasmo e/ou rubor e inchaço da face, ocorreram todas em crianças que receberam células alogénicas. Uma criança desenvolveu anticorpos HLA específicos do dador. Foi registado agravamento de comportamentos relacionados com o autismo em 47,5% das crianças do grupo placebo e em 46,2% das que receberam sangue do cordão.

Conclusões:

Nas palavras dos autores, “uma única perfusão de SC não se associou a melhores competências de socialização nem a menos sintomas de autismo”, “é necessária mais investigação para determinar se a perfusão de SC é um tratamento eficaz para algumas crianças com PEA”, e os resultados “não apoiam atualmente o uso de SC como tratamento do autismo fora de um ensaio clínico formal ou de acesso alargado, ao abrigo de um IND”.

As limitações que apontam são uma resposta ao placebo muito maior do que o esperado, poucas crianças sem deficiência intelectual, uma proporção desigual de deficiência intelectual entre os que receberam células autólogas (35,7%) e alogénicas (53,4%), confundida com a dose alogénica mais alta, a ausência de controlo para comparações múltiplas nas análises exploratórias e uma grande variabilidade entre crianças.

Informação de contexto:

A hipótese era que os monócitos CD14+ do sangue do cordão reduzem a inflamação cerebral através de sinalização parácrina. O estudo aberto de fase I do grupo, com 25 crianças (NCT02176317), tinha relatado melhor comunicação social aos 6 meses, maior nas crianças com QI mais alto. A Marcus Foundation financiou o ensaio; vários autores são titulares de pedidos de patente relacionados.