Tratamento com células-tronco para a atrofia do nervo óptico (ONA): em que consiste, a quem se destina e o que mostram os resultados

Não. A terapia com células estaminais não é uma cura para a atrofia do nervo óptico. As fibras nervosas que morreram normalmente não voltam a crescer, e nenhum tratamento atual as substitui (2). O que os estudos e os nossos próprios dados de seguimento descrevem é uma melhoria em aspetos específicos da visão em muitos doentes, mas não em todos. A melhoria não pode ser garantida e difere consideravelmente de doente para doente.

Não. A terapia com células estaminais para a atrofia do nervo óptico não está aprovada pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos, e não a oferecemos nos Estados Unidos. O tratamento é realizado em hospitais afiliados na Tailândia e na China, ao abrigo da regulamentação desses países para a terapia celular. Os laboratórios que preparam as células têm acreditação CNAS, ISO e GMP, o que não é o mesmo que uma aprovação do tratamento pela FDA. Há mais pormenor na nossa página de normas e certificações.

O nervo óptico é o nervo que supre a retina, a parte neurológica do olho que recebe as diferentes imagens visuais para as transmitir ao cérebro. Os nervos ópticos transmitem portanto as imagens visuais do olho (retina) ao cérebro, para serem processadas e analisadas. A atrofia do nervo óptico (ONA) é, no essencial, a perda ou a degenerescência gradual do nervo óptico. Pode ocorrer por causas hereditárias, causas endócrinas ou metabólicas, tumores do cérebro ou do olho (por exemplo tumores da hipófise), doenças neurológicas (por exemplo esclerose múltipla), traumatismo craniano, glaucoma, isquemia, inflamação, toxinas, ou diferentes neuropatias ópticas e doenças da retina, como se discute abaixo (3, 4, 5). A atrofia do nervo óptico é em geral uma doença crónica irreversível. Nem todas as neuropatias ópticas têm uma fase claramente reversível antes da atrofia: uma lesão isquémica ou traumática aguda, por exemplo, pode produzir perda permanente com rapidez.

As doenças da retina são um grupo à parte, embora uma doença grave da retina ou das células ganglionares da retina possa por vezes associar-se a alterações secundárias do nervo óptico. A doença da retina mais frequente é a degenerescência macular relacionada com a idade (DMI), uma das principais causas de deficiência visual e cegueira em adultos mais velhos (11). Diferentes fatores de risco aumentam muitas vezes o risco de desenvolver degenerescência macular, incluindo o tabaco e fatores cardiovasculares e metabólicos (7, 11). Embora as duas doenças tenham causas diferentes e não sigam necessariamente a mesma via de degenerescência e de sintomas, ambas podem causar deficiência visual importante e por vezes irreversível e serão portanto discutidas em conjunto em relação à terapia regenerativa e com células estaminais.

Os sintomas variam conforme a doença subjacente. As neuropatias ópticas podem causar redução da acuidade visual, alteração da visão das cores, defeitos do campo visual ou perda de sensibilidade ao contraste. As doenças maculares da retina afetam mais tipicamente a visão central e podem causar visão desfocada ou distorcida à medida que a mácula e a fóvea ficam envolvidas. Os sintomas podem também incluir alteração da visão noturna e/ou da visão da luz, e nistagmo, ou movimento involuntário anormal dos olhos (3, 4, 5, 11).

Como a atrofia óptica ocorre por degenerescência nervosa, as opções de tratamento são limitadas, à semelhança de outras doenças neurológicas. Quando a causa original da lesão faz os nervos ópticos atrofiarem, o dano é em geral irreversível e não responde aos tratamentos convencionais. O tratamento atual concentra-se portanto em reduzir ou remover a agressão que lesa a retina ou o nervo óptico, antes de se entrar na fase da atrofia óptica propriamente dita. Esses tratamentos incluem:

• Corticosteroides. Os esteroides são anti-inflamatórios fortes, que podem reduzir a inflamação do nervo óptico ou da retina em doenças como a neurite óptica, mas não têm benefício comprovado na neuropatia óptica traumática e não são um tratamento geral da atrofia do nervo óptico já estabelecida (5, 14).
• Alterações do estilo de vida. Incluem uma alimentação saudável, exercício, cessação do tabaco e do álcool, etc.
• Fármacos anti-VEGF e outros fármacos antiangiogénicos. Estes fármacos são úteis sobretudo na forma neovascular, ou “degenerescência macular relacionada com a idade húmida”, e em várias outras doenças vasculares da retina que ocorrem por produção excessiva de vasos sanguíneos “defeituosos” na retina. Suprimir a produção destes vasos atrasa o ritmo da degenerescência da retina e o desenvolvimento de cegueira (11). Vários tratamentos anti-VEGF estão atualmente aprovados para este uso, incluindo ranibizumab, aflibercept, brolucizumab e faricimab. Estes fármacos exigem, porém, injeções intraoculares (dentro do olho) prolongadas, e talvez para toda a vida, a intervalos curtos, o que pode ser incómodo para muitos doentes. O tratamento anti-VEGF pode preservar e muitas vezes melhorar a visão na DMI neovascular, embora sejam habitualmente necessárias injeções repetidas, e não cura a doença subjacente.
• Terapia fotodinâmica (com o corante verteporfin). Este tratamento também é usado na DMI húmida para atrasar a progressão, ao visar os vasos sanguíneos anormais da retina. Esta terapia não melhora os resultados visuais. Limita-se a atrasar a progressão da doença (11).

Como se vê, as opções de tratamento são limitadas, e nenhum dos tratamentos referidos trata a atrofia da retina e/ou do nervo óptico. Os tratamentos atuais visam apenas reduzir o dano e/ou atrasar a progressão. É neste ponto que a terapia com células estaminais tem emergido nos últimos anos como uma esperança possível para o tratamento da degenerescência da retina e/ou da atrofia do nervo óptico, depois do sucesso que teve na melhoria de muitas outras doenças neurológicas, como a paralisia cerebral e o autismo.

Até à data, tanto quanto sabemos, não houve um único estudo que comparasse diferentes tipos de células estaminais quanto à segurança e à eficácia, em particular em doentes com doenças da retina ou do nervo óptico (1, 7). Podemos, porém, resumir as fontes de células estaminais que foram testadas nestas doenças. Cada forma tem benefícios e inconvenientes próprios, como se indica. As fontes testadas na ONA incluem:

• Células estaminais mesenquimais. São células estaminais obtidas de tecido adiposo, medula óssea ou tecido do cordão umbilical, que de facto usamos na Beike. Estas células podem ser produzidas com facilidade em maior número, para tratar mais doentes e permitir melhor eficácia. Têm melhor resposta em doenças neurológicas, incluindo a ONA e as doenças da retina, e melhores propriedades imunomoduladoras, neurotróficas e parácrinas do que outras células estaminais (6, 7).
• Células estaminais embrionárias. Outro tipo inclui as células estaminais embrionárias. Estas células podem ser diferenciadas em tipos específicos de células da retina, mas são difíceis de obter e a sua origem levanta questões éticas (7).
• Células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs). São células adultas reprogramadas para um estado pluripotente, que podem depois ser diferenciadas para tipos de células da retina ou neurais. O seu uso continua sobretudo experimental (7).

Depois de rever com cuidado os benefícios e os riscos de cada tipo, decidimos usar células estaminais mesenquimais do cordão umbilical, que foram as mais extensamente estudadas, com menos efeitos secundários relatados.

Para além da fonte das células estaminais, há também várias vias de administração. Os ensaios clínicos que testam a terapia com células estaminais na ONA e nas doenças da retina exploraram várias vias, incluindo (1, 8, 9):

• Intravenosa. No sangue
• Intratecal. No líquido cefalorraquidiano (LCR) que rodeia o cérebro
• Retrobulbar. Atrás do olho, onde está o nervo óptico
• Intraocular. No olho
• Vias intravítreas. No corpo vítreo do olho
• Sub-Tenon. À volta do olho

Na Beike, usamos as vias intravenosa e intratecal em conjunto. Alguns doentes podem receber duas injeções retrobulbares adicionais, conforme diferentes fatores. Não usamos injeção intravítrea nem intraocular de células.

Na Beike, usamos células estaminais do cordão umbilical para a ONA e as doenças da retina, tanto amostras mesenquimais, portanto de tecido, como amostras de sangue, portanto hematopoéticas, relacionadas com o cordão umbilical, doadas por mães saudáveis após um parto normal. Como referido antes, esta administração concomitante dos dois tipos de células estaminais dá melhores resultados.

Não há um momento específico para o tratamento com células estaminais. Como em muitas outras doenças neurológicas, em geral recomendamos procurar a terapia com células estaminais cedo após o diagnóstico. Quanto mais cedo for a intervenção, mais fácil é prevenir mais dano das células presentes e poder restaurar o funcionamento normal da retina ou do olho antes de ocorrer dano permanente (2, 6). Temos ainda de referir que o benefício clínico não é garantido a 100%, como em qualquer intervenção. Consultar os nossos especialistas antes do procedimento é da maior importância, para compreender melhor o procedimento e a possibilidade estimada de sucesso do tratamento no seu caso.

Nenhum tratamento é isento de complicações, e a terapia com células estaminais não é exceção. Apesar da novidade, tem porém efeitos secundários limitados se for usada corretamente, com efeitos gerais comparáveis aos de uma transfusão de sangue habitual ou de um transplante de órgão estranho (por exemplo reações alérgicas, rejeição das células ou febre). Além disso, nos ensaios aleatorizados de células estaminais mesenquimais administradas numa veia, não se encontrou aumento da morte, do cancro, da infeção ou de eventos de coágulos sanguíneos (10). A injeção no próprio olho é outra questão: num ensaio de 2023, um em cada cinco doentes perdeu a visão por descolamento da retina (9). Não injetamos células no olho.

Os fatores seguintes podem influenciar a resposta de um doente à terapia com células estaminais, e a forma como nós, na Beike, abordamos cada fator para lhe proporcionar a maior eficácia com o procedimento mais seguro possível.

• Dose, ou número de células estaminais. Na Beike, administramos uma dose ótima de cerca de 120 a 340 milhões de células (conforme o peso e a idade da pessoa) a pessoas com diferentes doenças oculares.
• Via, ou método de administração. A forma como as células são administradas pode influenciar para onde viajam no corpo e que tecidos conseguem alcançar. Combinar a injeção intratecal (por punção lombar, diretamente no LCR do cérebro) com a via intravenosa tradicional pode dar melhor resposta do que administrar só injeções intravenosas (o que faz as células estaminais irem para outros órgãos que não o cérebro antes de chegarem ao cérebro). Outras vias locais, incluindo a administração retrobulbar e intravítrea, também foram investigadas (1, 8, 9). Na Beike, usamos portanto as vias intravenosa e intratecal em simultâneo. Em alguns doentes selecionados, podemos ainda recomendar injeções retrobulbares adicionais, para obter a máxima eficácia, limitando ao mesmo tempo tanto quanto possível os efeitos secundários ou a toxicidade.
• Tipo de células estaminais usado. O tipo e a origem das células estaminais podem influenciar o seu comportamento após o tratamento. Usamos células estaminais do cordão umbilical, que foram amplamente estudadas e mostraram um perfil de segurança favorável e resultados clínicos encorajadores numa série de doenças neurológicas.
• Momento do transplante de células estaminais. Como explicado antes, a intervenção precoce é crucial para pessoas com doenças oculares, porque podem restar mais células ganglionares da retina viáveis. Recomendamos portanto intervenção precoce pouco depois do diagnóstico, conforme o momento em que os sintomas aparecem.
• Tempo de seguimento. Benefícios importantes da terapia com células estaminais em doentes com doenças do nervo óptico e da retina começam a aparecer de semanas a meses após a terapia, e a maior parte das pessoas atinge o seu pleno potencial por volta de 6 a 12 meses após o tratamento, altura em que os efeitos depois atingem um patamar (1, 8). Na Beike, mesmo após a alta, proporcionamos um programa de seguimento completo, que começa logo ao fim de um mês e vai até um ano após o transplante. Tem acesso completo à nossa equipa profissional mesmo depois de sair do nosso centro.

A causa da ONA depende do tipo de atrofia presente:

• Neuropatia óptica inflamatória/desmielinizante, também conhecida como neurite óptica, ocorre em doenças como a esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes ou inflamatórias (5). Os doentes apresentam muitas vezes perda rápida de visão num olho, que pode ser perda de parte ou de todo o campo visual.
• A neuropatia óptica isquémica resulta da oclusão de vasos sanguíneos que irrigam o nervo óptico e pode ocorrer em doenças como vasculite, arterite de células gigantes, granulomatose com poliangeíte e artrite reumatoide (16). Os doentes com neuropatia óptica isquémica desenvolvem tipicamente perda de visão súbita e indolor, que afeta mais frequentemente a metade inferior do campo visual (16).
• A neuropatia óptica traumática resulta de lesão direta ou indireta do nervo óptico, muitas vezes por força contundente ou acidentes como colisões de veículos (14).
• A neuropatia óptica compressiva ou infiltrativa resulta da destruição do nervo óptico por tumores que invadem localmente, infeção e processos autoimunes como a sarcoidose (15).
• Neuropatia óptica hereditária. Doenças genéticas, incluindo a neuropatia óptica hereditária de Leber e a atrofia óptica dominante, lesam de forma seletiva as células ganglionares da retina e os seus axónios (3).
• Neuropatia óptica glaucomatosa. O glaucoma causa perda progressiva de células ganglionares da retina e de axónios do nervo óptico e é uma das causas mais comuns de perda visual irreversível no mundo (4).

A ONA diagnostica-se por uma investigação oftalmológica extensa, que pode incluir:

• Exame do campo visual. Os defeitos do campo visual nas neuropatias ópticas podem tomar vários padrões, incluindo defeitos centrais, difusos, arqueados e altitudinais (15, 16). O padrão do defeito não é específico de nenhuma causa, e quase qualquer tipo de defeito pode ocorrer com qualquer neuropatia óptica. Os defeitos altitudinais são porém mais comuns nas neuropatias ópticas isquémicas, e os defeitos centrais ou cecocentrais acompanham com frequência as neuropatias ópticas tóxicas, nutricionais e hereditárias.
• Exames eletrofisiológicos. Os potenciais evocados visuais (VEP) são muitas vezes anormais nas neuropatias ópticas (5). O VEP não é necessário para o diagnóstico de neuropatia óptica, mas pode ser útil em doentes com neuropatia óptica precoce ou subclínica, que podem ter respostas pupilares normais e nenhuma alteração percetível do disco óptico no exame clínico.
• Tomografia de coerência óptica. A OCT é uma técnica de imagem não invasiva que usa luz de baixa coerência para penetrar o tecido e uma câmara para analisar a imagem refletida. Ao fazer varrimentos circulares à volta da cabeça do nervo óptico, pode analisar-se a camada de fibras nervosas peripapilares. É muito usada para avaliar a perda estrutural e seguir doentes com glaucoma, neurite óptica, neuropatias ópticas hereditárias e outras doenças do nervo óptico (1, 3, 4, 5).

Os sintomas da ONA podem incluir visão desfocada e defeitos do campo visual centrais, periféricos (como a visão em túnel) ou outros defeitos localizados (como escotomas). Estes defeitos são diagnosticados em investigação posterior com as técnicas referidas.

Os mecanismos pelos quais as células estaminais exercem a sua ação regenerativa são:

• Secreção de fatores neurotróficos. As CEM libertam certos fatores de crescimento neurotróficos, incluindo o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), que pode oferecer neuroproteção (6).
• Efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores. A injeção de CEM pode ter efeitos anti-inflamatórios e neuroprotetores que apoiam as células ganglionares da retina sobreviventes (6, 7).
• Efeitos antiapoptóticos. Fatores segregados pelas CEM podem ajudar a reduzir a morte celular programada em células ganglionares da retina sob stress (6).
• Apoio do ambiente celular local. Moléculas de sinalização e vesículas extracelulares derivadas das CEM estão a ser estudadas pela sua capacidade de apoiar a sobrevivência neuronal e as vias de reparação endógenas (6, 7, 12).