Análise retrospetiva da segurança e eficácia da administração de células estaminais da geleia de Wharton em crianças com espinha bífida (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Este é um dos poucos estudos publicados sobre tratamento com células estaminais administrado após o nascimento a crianças com espinha bífida e, com 28 doentes, é o maior deles. Crianças e adolescentes na Polónia, com 1 a 18 anos, receberam perfusões intravenosas de células estaminais mesenquimais de dador cultivadas a partir da geleia de Wharton, o tecido mole do interior do cordão umbilical. É a mesma fonte de tecido das células estaminais mesenquimais do cordão umbilical usadas na Beike, embora as doses, as vias e os planos de tratamento sejam diferentes.

O artigo relata que 21 das 26 crianças com dados de seguimento melhoraram de alguma forma, sobretudo no controlo da bexiga e do intestino e na força muscular, e que os efeitos secundários foram ligeiros e passaram por si. No entanto, trata-se de uma análise retrospetiva de tratamentos administrados e pagos na prática corrente, sem grupo de controlo, e os resultados foram pontuados por uma única neurologista numa escala simples que só registava melhorias. As 5 crianças que não melhoraram tinham todas parado após uma única perfusão, o que torna difícil interpretar a relação entre dose e resposta. Os dois autores trabalham para a empresa que produziu as células, e essa empresa patrocinou o estudo. Os resultados são encorajadores, mas não conseguem mostrar que as células causaram as melhorias.

Objetivo:

Descrever a segurança e os resultados da administração de células estaminais mesenquimais da geleia de Wharton (WJ-MSC) em crianças com espinha bífida tratadas no âmbito de uma experiência terapêutica médica, e procurar fatores que prevejam a resposta.

Métodos:

Análise retrospetiva dos processos clínicos de 28 doentes polacos com 1 a 18 anos (idade mediana de 4 anos), tratados entre novembro de 2014 e março de 2018. As células foram administradas por um médico como parte de um procedimento comercial na prática clínica diária, não num ensaio planeado, e não houve grupo de comparação. Os autores afirmam que não tiveram influência na seleção dos doentes, na dose, no número de doses, na via nem na forma como os resultados foram avaliados. A aprovação ética foi dada pela Universidade de Medicina de Lublin e pela Ordem Regional dos Médicos e Dentistas de Lublin, e os pais deram consentimento por escrito.

As células eram células estaminais mesenquimais de dador (alogénicas), da geleia de Wharton de cordões umbilicais de recém-nascidos polacos saudáveis, preparadas e congeladas segundo as Boas Práticas de Fabrico no laboratório da Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (PBKM, FamiCord Group). A viabilidade após a descongelação foi de 91 a 100% (mediana de 96%). A maioria das células foi usada na passagem 4 ou inferior, e 7 lotes após a passagem 5.

Cada criança recebeu 1 a 5 injeções intravenosas num ciclo, com cerca de dois meses de intervalo. Cada injeção continha 10, 20, 30 ou 40 milhões de células consoante o peso corporal, com o objetivo de cerca de 1 milhão de células por kg. Ao longo do ciclo, o total foi de 0,9 a 5,0 milhões de células por kg (mediana de 2,6 milhões por kg). Uma criança com uma resposta muito boa fez um segundo ciclo de mais 2 injeções 15 meses depois.

A mesma neurologista, que era a investigadora do estudo, examinou todas as crianças no dia de cada perfusão. Avaliou a qualidade de vida e a autonomia (a capacidade de cuidar de si nas atividades diárias) numa escala de seis pontos, de 0 (sem melhoria) a 5 (melhoria excelente), sempre em comparação com a visita anterior. Registou também melhoria, agravamento ou ausência de alteração em 17 áreas funcionais. Para 5 crianças, a PBKM recolheu relatos dos pais e dos terapeutas, que foram comparados com as suas avaliações. As alterações nas 17 áreas foram testadas com um teste dos sinais, que os autores descrevem como de baixa potência, e os possíveis preditores de resposta foram testados com vários testes de correlação e de qui-quadrado.

Resultados:

Houve dados de seguimento para 26 das 28 crianças (com 1 a 15 anos, mediana de 4).

• Global: 21 das 26 crianças (81%) mostraram alguma melhoria do estado de saúde.
• Qualidade de vida: 21 crianças (81%) tiveram uma pontuação de qualidade de vida mais alta, com um ganho mediano de 2 pontos entre elas.
• Autonomia: 10 crianças (38%) tiveram um ligeiro aumento da autonomia, com um ganho mediano de 1 ponto. Todas as 10 tinham recebido pelo menos 3 perfusões.
• Grupos de resposta: 10 crianças melhoraram tanto na qualidade de vida como na autonomia, 11 só na qualidade de vida e 5 em nenhuma das duas. Todas as 5 crianças sem resposta tinham recebido apenas uma perfusão. Das 8 crianças sem melhoria após a primeira perfusão, 5 não continuaram o tratamento.
• Áreas funcionais: foi registada melhoria em 12 das 17 áreas. Cinco atingiram significância no teste dos sinais: controlo da micção e da defecação (11 crianças, 42%), força muscular (9, 35%), função cognitiva (8, 31%), tónus muscular (6, 23%) e desenvolvimento motor grosso (6, 23%). A sensibilidade profunda e superficial melhorou em 4 crianças cada e a comunicação em 5, mas estas alterações não foram significativas. Não foi registada melhoria na motricidade fina, nos sentidos, na circulação, nas emoções nem no envolvimento.
• Opinião dos pais: nas 5 crianças com relatos dos pais, estes tenderam a ver mais melhoria do que a investigadora.
• Preditores de resposta: a idade, a dimensão de uma dose única e o peso corporal não estiveram associados à melhoria média da qualidade de vida. O número total de células por kg ao longo do ciclo esteve associado a ela (correlação de 0,54, p = 0,005, explicando cerca de 23% da variação). As crianças que receberam pelo menos 2,6 milhões de células por kg tiveram saltos maiores na qualidade de vida. Os resultados relativos à primeira perfusão foram mistos: uma boa resposta inicial esteve associada a uma melhor resposta global, mas, quando a primeira visita foi excluída, as crianças sem resposta inicial não evoluíram pior mais tarde.
• Segurança: a investigadora não observou reações durante as perfusões nem pouco depois. Os pais relataram problemas nos dias seguintes em 3 crianças: sensibilidade emocional (3), temperatura elevada (2) e relatos isolados de dor de cabeça, náuseas, vómitos, dor muscular, sonolência, diminuição do apetite, temperatura baixa, tensão arterial alta e infeções. A sua relação com as células não foi clara. Todos foram ligeiros e temporários, passaram sem tratamento e não estiveram relacionados com a dose.

Conclusões:

No resumo, os autores afirmam que a administração de WJ-MSC é segura e eficaz e melhora a função motora, o controlo da bexiga e do intestino, a função cognitiva e a qualidade de vida em crianças com espinha bífida. A secção de conclusões é mais prudente: diz que as WJ-MSC intravenosas “parecem” seguras e eficazes “pelo menos em algumas crianças”, que a resposta varia e que são necessários grandes ensaios aleatorizados com escalas adequadas. Sugerem um mínimo de 2,6 milhões de células por kg por ciclo antes de avaliar o efeito.

Os próprios autores enumeram muitas limitações: ausência de grupo de controlo, desenho retrospetivo, calendário irregular de visitas, outras terapias administradas ao mesmo tempo (fisioterapia, terapias educativas e com animais), ausência de seguimento a longo prazo, doses aproximadas e uso de uma escala simples em vez de instrumentos padrão como a GMFM ou o PedsQL. Além disso, a escala de avaliação só podia registar melhorias, a única avaliadora sabia que todas as crianças estavam a ser tratadas e as opiniões externas só foram recolhidas para 5 crianças. O resultado sobre a dose é difícil de separar do número de perfusões, porque cada perfusão acrescentava cerca de 1 milhão de células por kg e as famílias cujos filhos não melhoravam cedo tendiam a parar. Os próprios autores apontam isto como explicação alternativa. Os efeitos secundários só foram registados através dos pais para poucas crianças, pelo que podem ter escapado eventos ligeiros noutras. As crianças pequenas também melhoram com o crescimento e os cuidados em curso, pelo que seria de esperar alguma alteração mesmo sem tratamento celular.

Informação de contexto:

O estudo foi patrocinado pela Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. (FamiCord Group), de Varsóvia, um banco privado de sangue e tecido do cordão umbilical, e os dois autores são funcionários do seu Departamento Médico. As células foram produzidas no laboratório da empresa e o tecido do cordão foi colhido no âmbito dos seus serviços comerciais. As perfusões foram pagas pelos pais, por uma fundação ou por uma associação, e o custo aumentava com a dose. A seleção dos doentes, a supervisão durante o tratamento e os exames de seguimento foram atribuídos a uma neurologista pediátrica da Universidade de Medicina de Lublin.

Os autores descrevem o tratamento como uma experiência terapêutica médica. Segundo a lei polaca, isto permite a um médico usar um tratamento novo ou parcialmente testado num doente individual quando os métodos padrão não funcionaram suficientemente bem, fora de um ensaio clínico formal.

Um ensaio posterior do Vietname (Nguyen e colegas, 2023), em que 11 crianças receberam as suas próprias células mononucleares da medula óssea no líquido cefalorraquidiano, cita este estudo como evidência anterior de que a terapia celular na espinha bífida é segura e pode ajudar a função motora, da bexiga e do intestino. Nenhum dos dois estudos foi controlado.