Terapias celulares para a neuropatia óptica traumática: avanços recentes, desafios e perspetivas

Principais pontos e resultados:

Esta revisão narrativa, de Xangai, abrange as abordagens baseadas em células experimentadas na neuropatia óptica traumática (NOT), a lesão do nervo óptico que se segue a uma pancada na cabeça ou no rosto. Baseia-se em 189 artigos. Quase toda a evidência é pré-clínica e provém de experiências em ratos e ratinhos, geralmente depois de um esmagamento deliberado do nervo óptico. Existem apenas dois pequenos estudos de fase I em pessoas.

As partes mais relevantes para as famílias são os dois ensaios em humanos (um usou células estaminais mesenquimatosas do cordão umbilical e não encontrou diferença na visão em comparação com a cirurgia isolada), os resultados em animais com células estaminais mesenquimatosas do cordão umbilical, da geleia de Wharton e da placenta, e a lista do que ainda se desconhece. Deve mencionar-se uma discrepância. O resumo do artigo diz que os dois ensaios “confirmaram a segurança e os potenciais benefícios”, com “melhorias da acuidade visual relatadas”. No corpo do artigo, apenas um dos dois relatou melhor visão, em quatro doentes sem grupo de controlo.

Objetivo:

Rever os mecanismos e os modelos animais da NOT, resumir o trabalho experimental e clínico sobre terapias baseadas em células e expor os obstáculos à utilização clínica.

Métodos:

Um autor pesquisou na PubMed e na Web of Science, entre maio de 2024 e janeiro de 2025, artigos em inglês de 2000 a 2025. O ClinicalTrials.gov e o registo chinês ChiCTR foram pesquisados à procura de ensaios (consultados em 21 de janeiro de 2025). A secção sobre terapia celular assenta em 11 artigos sobre a substituição de células ganglionares, 13 sobre células estaminais mesenquimatosas, 5 sobre células estaminais/progenitoras neurais e 11 sobre produtos derivados de células. Não houve classificação formal da qualidade nem agregação dos dados.

Resultados:

A NOT ocorre em 0,5 a 5% dos traumatismos cranianos fechados e é unilateral em mais de 96% dos casos. O segmento do nervo dentro do canal ósseo óptico é o local da lesão em 71,4%. Na OCT, a camada de células ganglionares começa a afinar nas primeiras 2 semanas e o afinamento estabiliza por volta das 20 semanas, o que os autores consideram o período em que o tratamento deve ser dado. Não existe um tratamento padrão acordado. Os corticoides, a cirurgia de descompressão e a observação têm todos resultados contraditórios.

Substituição de células ganglionares (estudos em animais): Podem produzir-se células semelhantes a células ganglionares a partir de células estaminais embrionárias ou pluripotentes induzidas em 7 a 60 dias. Injetadas em olhos de roedores (10.000 a 500.000 células), sobreviveram de 3 semanas a 5 meses e algumas fixaram-se na camada de células ganglionares. A sobrevivência foi menor em olhos com nervo esmagado do que em olhos saudáveis, e nenhum estudo mostrou reconexão ao cérebro. Os riscos referidos são tumores a partir de células estaminais remanescentes e rejeição imunitária.

Células estaminais mesenquimatosas (estudos em animais): Doze estudos são apresentados em tabela, com células estaminais mesenquimatosas da medula óssea, da gordura, do ligamento periodontal, da placenta, do sangue do cordão umbilical e da geleia de Wharton.

• As vias e as doses por olho foram: intravítrea, 20.000 a 500.000 células; subtenoniana (ao lado do olho), 1 a 2 milhões; e peribulbar, 10 milhões. O único estudo intravenoso usou 1 milhão de células estaminais mesenquimatosas derivadas da placenta e relatou melhor sobrevivência dos axónios aos 28 dias.
• O resultado consistente é a proteção, observada como mais células ganglionares a sobreviver e mais recrescimento de axónios, durante 14 a 240 dias. O efeito mais longo (240 dias) seguiu-se à dose intravítrea mais alta de células estaminais mesenquimatosas da medula óssea de rato. Nesse estudo, os axónios regenerados chegaram ao cérebro, mas o comportamento visual dos animais não melhorou.
• As células estaminais mesenquimatosas da geleia de Wharton deram sobrevivência de longo prazo das células ganglionares e recuperação parcial da função sináptica aos 120 dias. Um estudo, porém, verificou que atraíam muitas células imunitárias ativadas que perturbaram a estrutura em camadas da retina, aparentemente de forma temporária.
• As células estaminais mesenquimatosas do sangue do cordão umbilical cultivadas em camada plana melhoraram os potenciais evocados visuais por flash. As mesmas células cultivadas como esferoides não melhoraram. O pré-condicionamento por hipoxia tornou mais eficazes as células estaminais mesenquimatosas derivadas da placenta.
• A maior parte das células injetadas permanece no vítreo durante 2 a 18 semanas e poucas entram na retina. As células estaminais mesenquimatosas não precisaram de se transformar em células nervosas para ter efeito, o que se atribui a fatores secretados (BDNF, CNTF, VEGF) e à redução da inflamação.

Cinco estudos usaram células estaminais/progenitoras neurais em animais. Administradas por via intravenosa, as células derivadas de células estaminais embrionárias humanas duplicaram aproximadamente a sobrevivência das células ganglionares, mas não melhoraram um teste de comportamento visual.

Vesículas extracelulares (estudos em animais): Foram encontrados onze estudos, com observação durante 10 a 60 dias. As vesículas de células estaminais mesenquimatosas do cordão umbilical, da medula óssea e da placenta, de células de Schwann e de outras origens melhoraram a sobrevivência das células ganglionares. Dois estudos com vesículas de células estaminais mesenquimatosas do cordão umbilical discordaram. No primeiro, três doses de 1 × 10⁹ partículas protegeram as células, mas não fizeram os axónios voltar a crescer. No outro, uma dose única de 3 × 10⁹ melhorou a sobrevivência, o recrescimento dos axónios, a espessura da camada de fibras nervosas e o ERG de padrão aos 21 dias. As vesículas não se podem dividir e provocam pouca resposta imunitária, mas são eliminadas rapidamente do vítreo e uma dose mais alta nem sempre é melhor. A dose, o momento e a fonte adequados são todos desconhecidos.

Os dois ensaios em humanos:

• China, ChiCTR-TRC-14005093 (Li e colegas, 2021): um estudo de fase I, aberto, com 20 doentes, realizado de setembro de 2014 a julho de 2016. Dez receberam células estaminais mesenquimatosas do cordão umbilical numa esponja de gelatina colocada diretamente sobre o nervo lesionado durante a cirurgia de descompressão do canal óptico, e os restantes foram submetidos apenas a cirurgia. Ao longo de 6 meses não houve complicações sistémicas nem oculares, nem acontecimentos adversos associados ao transplante. A recuperação prosseguiu durante cerca de 1 mês no grupo das células estaminais mesenquimatosas, contra cerca de 1 semana nos controlos, mas não houve diferença significativa na melhoria da visão entre os grupos. A revisão sugere como possíveis razões a amostra pequena e a visão inicial muito má.
• Coreia do Sul, NCT05147701 (Sung e colegas, 2020): um estudo de fase I, aberto. Foram incluídos cinco doentes e um abandonou por lesão coexistente na fóvea. Quatro receberam células estaminais mesenquimatosas derivadas da placenta por injeção subtenoniana. Ao longo de 12 meses não houve crescimento celular anormal, tumor, inflamação grave ou outro acontecimento grave, e a acuidade visual melhorou nos quatro. Não houve grupo de controlo.

Conclusões:

Os autores consideram a terapia baseada em células para a NOT promissora e ainda não pronta para utilização clínica. Pedem uma observação mais longa (a maioria dos estudos em animais pára por volta dos 30 dias), testes em primatas antes de humanos e doses e vias padronizadas. Os axónios que voltam a crescer nos animais são sobretudo amielínicos, o que limita a função. Afirmam que a terapia celular “não pode eliminar os riscos de inflamação após a administração das células” e que a necessidade de imunossupressão continua em aberto.

As limitações que enumeram são a restrição a artigos em inglês, um foco em 2018 até janeiro de 2025 e uma base de evidência escassa para as células progenitoras neurais.

Informação de contexto:

O modelo de esmagamento tem limites como guia para a prática clínica. No modelo padrão em roedores, cerca de 70% das células ganglionares degeneram entre os dias 3 e 8, sobrevivendo aproximadamente 20% ao dia 14 e 10% ao dia 28. A maioria dos estudos trata imediatamente após a lesão, ao passo que um doente pode procurar tratamento meses ou anos depois do traumatismo. A revisão não apresenta evidência de benefício na atrofia óptica traumática de longa data.

A revisão refere as vias intravítrea, subtenoniana, intravenosa e peribulbar como as usadas na investigação da NOT, e descreve a injeção subtenoniana como menos invasiva e mais segura para tratamento repetido do que a injeção intravítrea. A via intratecal não foi testada em nenhum dos estudos de NOT que abrange.