Terapia celular para a distrofia muscular de Duchenne: promessas, desafios e controvérsias

Principais pontos e resultados:

Esta revisão narrativa foi escrita por dois investigadores de laboratório da Universidade Jaguelónica de Cracóvia, que declaram não ter interesses financeiros. Não foi realizada como revisão sistemática e não contém dados novos de doentes com distrofia muscular de Duchenne (DMD). Incluímo-la por ser a avaliação recente mais crítica da área. Os autores são céticos quanto às células estromais mesenquimatosas, incluindo as células do cordão umbilical que clínicas como a nossa usam, e as famílias que ponderam um tratamento devem poder ler esse argumento na íntegra.

A posição dos autores é que a terapia celular para a DMD não é um tratamento estabelecido. As abordagens com uma justificação biológica sólida (células satélite, mesoangioblastos, células musculares obtidas a partir de células estaminais pluripotentes) falharam até agora na administração e na fixação, e várias abordagens já oferecidas aos doentes carecem, na sua opinião, de qualquer justificação sólida.

Objetivo:

Resumir os progressos recentes das terapias celulares para a DMD, identificar as barreiras e examinar criticamente as abordagens que os autores consideram questionáveis.

Métodos:

O artigo é uma revisão narrativa com cerca de 200 referências. Não são descritos estratégia de pesquisa, critérios de inclusão nem classificação da qualidade, pelo que a seleção e a ponderação da evidência refletem o julgamento dos autores. Abrange o modo como a DMD lesa as próprias células estaminais do músculo, os tratamentos farmacológicos e genéticos atuais, cada família de terapia celular, a terapia celular para o coração e outras distrofias musculares.

Resultados:

Os autores descrevem cinco barreiras. Partem da premissa de que só as células capazes de se tornar músculo esquelético podem dar um benefício significativo. Qualquer terapia deste tipo tem de:

• produzir células progenitoras musculares indiferenciadas em número suficiente para repovoar uma massa de tecido muito grande
• evitar a rejeição se forem usadas células de dadores, o que normalmente significa imunossupressão
• restaurar primeiro a distrofina se forem usadas células do próprio doente
• evitar uma reação imunitária contra a própria distrofina
• fixar-se a longo prazo em muitos músculos, o que na prática exige administração pela corrente sanguínea

Mioblastos e células satélite: Os primeiros ensaios de transferência de mioblastos foram globalmente negativos. Mesmo com mais de 100 milhões de células e várias injeções, as células não se fixaram, por rejeição imunitária, fraca migração a partir do local da injeção e pelo seu estado já diferenciado. Administradas por via intravenosa, essas células ficam retidas nos pulmões. Num estudo em macacos de administração intra-arterial, apenas cerca de 3,2% das células injetadas foram encontradas no músculo. Os autores concluem que a administração de mioblastos pela corrente sanguínea não se justifica com base na evidência.

Os mesoangioblastos são células associadas aos vasos que pareciam promissoras em ratinhos e cães distróficos. No único ensaio clínico, cinco doentes com DMD receberam quatro perfusões intra-arteriais de células compatíveis em HLA de irmãos saudáveis, com intervalos de 2 meses, com imunossupressão com tacrolímus. As biópsias musculares dois meses após a última perfusão mostraram apenas níveis baixos de ADN do dador em 4 de 5 doentes e distrofina num.

As células musculares obtidas a partir de células estaminais pluripotentes são, na opinião dos autores, a via mais credível, porque as células podem ser definidas com precisão. Uma tabela lista 17 experiências em animais que mostram fixação e, em algumas, melhoria funcional. Há ressalvas. Os resultados dependiam normalmente de uma lesão prévia do músculo com cardiotoxina ou irradiação, o que não poderia ser feito em doentes. Células não selecionadas formaram teratomas num estudo, e a administração sistémica continua pouco eficiente.

Células “estaminais” mesenquimatosas: Os autores argumentam que:

• as células estromais mesenquimatosas da medula óssea podem formar gordura, cartilagem e osso, mas as afirmações de que formam músculo esquelético ou cardíaco foram contestadas e muitas vezes atribuídas a falhas nas experiências.
• num rigoroso estudo de transplantação do grupo de Bianco, células estromais CD146 positivas de músculo humano formaram mioblastos, ao passo que células equivalentes da medula óssea, do periósteo e do sangue do cordão umbilical não formaram.
• os relatos de benefício de células estromais mesenquimatosas derivadas do tecido adiposo em ratinhos mdx e cães distróficos não foram repetidos por outros.
• sobre as células da geleia de Wharton, citando outra revisão, afirmam que os resultados publicados apontam para a ineficácia destas células na DMD.
• objetam que tais células são vendidas comercialmente para muitas doenças sem regulamentação nem prova.

A secção da revisão sobre as células estromais mesenquimatosas não discute o argumento alternativo, o de que estas células poderiam ajudar através de sinais anti-inflamatórios e anticicatriciais sem se tornarem músculo. Também não analisa estudos clínicos individuais com estas células na DMD. O seu veredicto assenta na exigência de que uma célula útil forme músculo.

Células quiméricas (DT-DEC01): Os autores consideram esta abordagem ainda menos justificada do que as células estromais mesenquimatosas. Dizem que o trabalho em animais usou modelos que não conseguem rejeitar células, nunca mostrou as células a entrar na circulação a partir do osso, e ignora a evidência de que os mioblastos não saem dos vasos sanguíneos para entrar no músculo. Os relatos publicados de doentes são abertos e não aleatorizados, pelo que, na sua opinião, os resultados não podem contar como evidência de um efeito do tratamento. Citam um aviso público da organização de doentes World Duchenne e argumentam que criar falsas esperanças pode fazer mais mal do que não oferecer tratamento.

O coração e as células derivadas de cardiosferas: Os autores resumem o HOPE-Duchenne (25 doentes, administração intracoronária) e o HOPE-2, e levantam três preocupações. São elas as reações de hipersensibilidade que obrigaram a uma alteração para pré-tratamento obrigatório, o mecanismo dos exossomas, que consideram não comprovado, e a recusa da FDA em aprovar o produto em julho de 2025.

Noutras distrofias musculares, o trabalho nas distrofias das cinturas e na FSHD é quase todo pré-clínico. Um ensaio de fase I/IIa (bASKet, NCT05588401) está a testar células satélite autólogas com correção genética em seis doentes com distrofia das cinturas. A exceção é a distrofia muscular oculofaríngea. Em 12 doentes que receberam injeções dos seus próprios mioblastos saudáveis nos músculos da garganta, não houve efeitos adversos durante 2 anos e a deglutição melhorou em 10.

Conclusões:

Os autores concluem que, ao contrário do transplante de medula óssea, em que as células doentes são primeiro eliminadas, as células administradas na DMD entram num ambiente hostil de inflamação crónica, cicatrização e morte muscular contínua, e que o volume de tecido a tratar é enorme. Sugerem que combinar a terapia celular com tratamento anti-inflamatório e anticicatricial é um próximo passo racional.

A revisão não enumera limitações próprias. As principais são a falta de um método sistemático e um tratamento breve das células estromais mesenquimatosas que se apoia noutras revisões.

Informação de contexto:

Dois pontos da revisão precisam de ser atualizados ou corrigidos.

• A revisão foi publicada em outubro de 2025, antes de o HOPE-3 ter apresentado resultados. Esse ensaio de 106 doentes, controlado por placebo, com deramiocel, atingiu o seu objetivo primário para a função do braço em julho de 2026, embora o seu objetivo cardíaco principal não tenha alcançado significância. A preocupação da revisão com a hipersensibilidade confirmou-se (41,5% dos participantes tratados contra 15,4% com placebo).
• O relato da revisão sobre o HOPE-2 não corresponde ao artigo original da Lancet. Diz que seis dos doze doentes com placebo foram excluídos por falha na triagem. No artigo da Lancet, seis rapazes falharam a triagem antes da aleatorização e 12 foram depois aleatorizados para placebo. A revisão classifica as reações de hipersensibilidade em três doentes como acontecimentos adversos graves, ao passo que o HOPE-2 relatou uma reação grave entre os três.

Uma terapia celular para a DMD deve ser avaliada com base em evidência controlada de que altera o curso da doença, e nenhum produto de células estromais mesenquimatosas o demonstrou até agora na DMD. As famílias podem legitimamente perguntar a qualquer prestador o que se espera que as células façam, uma vez que não há boa evidência de que as células estromais mesenquimatosas se transformem em músculo ou forneçam distrofina.