Evidência clínica das células estromais mesenquimais na paralisia cerebral: revisão exploratória com meta-análise da eficácia na função motora grossa (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Esta revisão reúne o que se sabe publicamente sobre o tratamento da paralisia cerebral com células estromais mesenquimais (CEM), com base em relatos publicados, ensaios registados e programas de acesso compassivo declarados. É relevante para as famílias porque concluiu que a forma mais comum de administrar este tratamento em todo o mundo são as CEM do tecido do cordão umbilical, por via intratecal ou intravenosa e habitualmente mais do que uma vez.

Os principais resultados são favoráveis. Em seis estudos controlados, as CEM melhoraram a função motora grossa com uma grande dimensão do efeito, e não foram relatados acontecimentos adversos graves. Os autores, liderados a partir do Cerebral Palsy Alliance Research Institute, em Sydney, expõem também as fragilidades. Os estudos divergem muito entre si, e dois de cinco ensaios avaliados tinham alto risco de viés. Não foi publicado nenhum ensaio de fase 3, e quase um terço dos doentes tratados recebeu as células fora de um ensaio.

Objetivo:

Descrever quem foi tratado com CEM para a paralisia cerebral, com que células, via e dose e em que tipo de estudo, e estimar o efeito sobre a função motora grossa através de uma meta-análise de estudos controlados.

Métodos:

Os autores realizaram uma revisão exploratória (scoping review) segundo a PRISMA-ScR, com protocolo publicado. A MEDLINE, a Cochrane Central e a Embase foram pesquisadas a 20 de maio de 2024, e doze registos de ensaios e a literatura cinzenta até 13 de fevereiro de 2025.

A revisão incluiu qualquer relato clínico publicado ou ensaio registado, de qualquer fase e língua, que tivesse administrado CEM de qualquer origem para tratar a paralisia cerebral. Os resumos de congressos e os programas de acesso compassivo registados também eram elegíveis. Foram excluídos produtos de secretoma, como as vesículas extracelulares, produtos celulares mistos e células do sangue do cordão ou da medula óssea não expandidas nem enriquecidas em CEM.

Para a meta-análise, os estudos controlados que relataram qualquer versão da Gross Motor Function Measure (GMFM) foram agregados no RevMan 5.4 com um modelo de efeitos aleatórios e diferenças médias padronizadas (SMD). O risco de viés foi avaliado de forma independente por dois autores com a ferramenta Cochrane RoB 2.

Resultados:

No total foram incluídos 30 relatos publicados e 10 ensaios registados, abrangendo 1292 pessoas com paralisia cerebral entre os 6 meses e os 45 anos. Havia 16 relatos ou séries de casos, 8 ensaios de fase 1, 12 ensaios de fase 2, 2 ensaios de fase 3 (ambos registados como concluídos, nenhum publicado) e 1 programa de acesso compassivo.

• 31% de todos os participantes (401 pessoas) foram tratados através de acesso compassivo ou alargado, a maior parcela isolada. Os ensaios de fase 2 representaram 27%.
• A maioria das células era alogénica, e a origem mais frequente era o tecido do cordão umbilical (75%, segundo o resumo). Em 21,9% dos participantes, a origem das células não foi indicada.
• As vias mais comuns foram a intratecal (40%) e a intravenosa (38%), seguidas das duas em conjunto. No total foram usadas onze vias ou combinações, incluindo a injeção no cérebro ou nos ventrículos cerebrais em cerca de 5% dos participantes.
• 72% dos participantes receberam duas ou mais doses, entre 2 e 32 administrações. 69% receberam uma dose fixa independentemente do peso corporal, dez estudos não deram informação sobre a dose, e um estudo administrou até 750 milhões de células em 8 tratamentos por 4 vias. A gravidade e o tipo de paralisia cerebral muitas vezes não foram indicados.

Efeito sobre a função motora grossa: foram considerados oito estudos controlados, seis dos quais com dados utilizáveis. Em comparação com os controlos:

• 1 mês: sem efeito (SMD 0,00, IC 95% -0,65 a 0,66, p = 1,00; apenas dois estudos)
• 3 meses: SMD 1,05 (0,19 a 1,92, p = 0,02)
• 6 meses: SMD 0,97 (0,30 a 1,64, p = 0,005)
• 12 meses: SMD 0,99 (0,30 a 1,67, p = 0,005)

Segundo a convenção de Cohen, trata-se de efeitos grandes. A heterogeneidade foi considerável em todos os momentos (I² de 64% a 90%), o que significa que os estudos individuais produziram resultados bastante diferentes.

Subgrupos: aos 12 meses não houve diferença significativa entre uma dose e mais de uma dose (p = 0,38), nem entre a administração intratecal e a intravenosa (p = 0,47). Aos 3 meses não houve diferença significativa entre as CEM da medula óssea e as CEM do tecido do cordão (p = 0,33). Agrupar os estudos desta forma eliminou a heterogeneidade residual, pelo que os autores consideram o esquema, a via e a origem razões plausíveis para a divergência entre os ensaios, sem conseguirem dizer qual a melhor opção. O ensaio com o maior efeito foi também o que administrou mais doses (oito). Os dados eram insuficientes para analisar a idade, a gravidade ou a dose de células.

Risco de viés: dos cinco estudos avaliados, um levantou algumas preocupações e dois tinham alto risco (relato seletivo num, desvios da intervenção prevista no outro).

Segurança: não foram relatados acontecimentos adversos graves em nenhum dos estudos que relataram dados de segurança. No entanto, 7 dos 30 relatos publicados não continham qualquer informação sobre segurança ou efeitos secundários.

• Após CEM intravenosas: febre, diarreia, vómitos e falta de ar, sobretudo reações à perfusão ligeiras e de curta duração.
• Após CEM intratecais: febre, irritabilidade, dor de cabeça, dor lombar, vómitos, náuseas e meningismo, compatíveis com alterações da pressão do líquido cefalorraquidiano.
• Todos os acontecimentos foram tratáveis e resolveram-se em poucos dias. No único estudo que o investigou, dois participantes desenvolveram anticorpos anti-HLA de classe I específicos contra o dador, sem sintomas.

Conclusões:

As CEM parecem seguras e melhoram as pontuações GMFM com um grande efeito agregado, mas a variedade de produtos, doses, vias e esquemas dificulta a combinação dos dados. Os autores pedem estudos comparativos diretos, ensaios de fases avançadas com potência estatística adequada e resultados comuns, e a partilha de dados individuais das crianças, para que uma meta-análise de dados individuais de participantes, como a realizada para o sangue do cordão, possa identificar a melhor origem, via e dose e as crianças que respondem.

Os autores referem como limitações que as entradas de registos, os relatos de casos e os dados de acesso compassivo são evidência de menor qualidade, e que faltavam dados com frequência. O seguimento raramente ultrapassou os 12 a 24 meses, pelo que não há resultados a longo prazo. É uma lacuna especialmente importante no caso de crianças pequenas que ainda não atingiram o seu potencial motor. A função motora grossa foi o único resultado agregado.

Informação de contexto:

Pensa-se que as CEM atuam através de sinais anti-inflamatórios e imunomoduladores. Não se pensa que se transformem em células cerebrais. As células administradas numa veia não atravessam a barreira hematoencefálica em número significativo. Ficam retidas nos pulmões e são eliminadas rapidamente pelos macrófagos, e o trabalho laboratorial sugere que esta eliminação é necessária para o seu efeito.

Quanto à comparação com o sangue do cordão, um ensaio de fase 2 anterior (Sun e colegas, 2022) sugeriu que o sangue do cordão pode produzir um efeito maior e mais precoce do que as CEM do tecido do cordão, embora não tivesse potência estatística para os comparar. Os autores defendem que o seu resultado agregado mantém as CEM como opção a considerar, e acrescentam que as CEM não exigem compatibilidade com o dador e permitem doses repetidas.

Os autores consideram surpreendente que o tratamento tenha passado para o acesso compassivo sem que nenhum produto ou esquema de CEM tenha chegado à fase 3, o que atribuem em parte à falta de interesse comercial. Escrevem que as pessoas com paralisia cerebral não deveriam ter de depender do acesso compassivo a longo prazo. Na sua opinião, a prioridade é a investigação que estabeleça um perfil completo de segurança e eficácia.