Tratamento com sangue do cordão umbilical em crianças com paralisia cerebral: meta-análise de dados individuais de participantes (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Até à data, este artigo é a análise agregada mais rigorosa do tratamento da paralisia cerebral com sangue do cordão umbilical (SCU). Em vez de combinar as médias publicadas em cada artigo, os autores obtiveram os dados brutos, criança a criança, junto das equipas dos ensaios originais nos Estados Unidos, na Coreia do Sul, no Irão e na Austrália, e voltaram a analisá-los num único modelo. Com dados a este nível puderam examinar a influência da dose de células e da idade e identificar as crianças que respondem, questões a que nenhum ensaio isolado tinha conseguido responder.

O sangue do cordão melhorou a função motora grossa mais do que o tratamento de controlo, em cerca de 1,4 pontos na GMFM-66 aos 6 e aos 12 meses. O efeito é modesto. Concentrou-se em crianças mais novas, com paralisia cerebral mais ligeira, que receberam doses de células mais altas. Nas crianças dos níveis IV e V da GMFCS, não foi detetado um efeito significativo com nenhuma dose.

Objetivo:

Determinar o efeito do SCU sobre a função motora grossa (GMFM-66) a 1, 3, 6 e 12 meses, se a dose de células altera esse efeito, que crianças respondem e qual a segurança do SCU em comparação com os controlos.

Métodos:

Os autores realizaram uma revisão sistemática e uma meta-análise de dados individuais de participantes numa só etapa, registada previamente (PROSPERO CRD42021259527). As bases de dados e o ClinicalTrials.gov foram pesquisados a 9 de maio de 2024.

Era elegível qualquer estudo clínico em inglês, controlado ou não, que tivesse administrado SCU autólogo ou alogénico, por qualquer via, a pessoas com paralisia cerebral de qualquer idade e recolhido pontuações GMFM-66 no início e no seguimento. Era permitida a administração concomitante de eritropoetina (EPO).

Dos 13 estudos elegíveis, foram obtidos dados brutos de 11 (7 ensaios controlados e 4 estudos de braço único, um deles não publicado), num total de 498 registos de 447 crianças. As equipas de dois pequenos estudos de braço único (26 crianças) não responderam.

A análise principal comparou 170 crianças que receberam apenas SCU com 171 controlos. As crianças que receberam EPO foram analisadas separadamente, e foi excluída qualquer criança que tivesse recebido mais de uma dose de SCU. Os modelos foram ajustados para a GMFM-66 inicial e para as diferenças entre estudos.

A idade média era de 54,6 meses (intervalo de 8 meses a 18,9 anos). Os rapazes eram 60% das crianças. A paralisia cerebral era espástica em 90% e bilateral em 85%, e 52% estavam no nível IV ou V da GMFCS.

Tratamento: 84% do sangue do cordão era alogénico, e 86% deste provinha de um dador não aparentado. Apenas 26% dos recetores de sangue alogénico não tinham nenhuma incompatibilidade HLA. Todos os estudos menos um fizeram a perfusão por via intravenosa. A exceção foi um ensaio iraniano com 72 crianças que administrou 5 × 10⁶ células mononucleares por kg por via intratecal. A dose intravenosa média foi de cerca de 56 × 10⁶ células nucleadas totais (CNT) por kg, entre 9,7 e 210,3 × 10⁶ após imputação das contagens em falta. A análise da dose abrangeu apenas os recetores por via intravenosa.

Dos 7 ensaios aleatorizados, 4 foram classificados com baixo risco de viés, 1 com algumas preocupações e 2 com alto risco. Não foram encontrados sinais de viés de publicação.

Resultados:

Em comparação com os controlos, a GMFM-66 foi mais alta após o SCU em:

• 1,36 pontos aos 6 meses (IC 95% 0,41 a 2,32, p = 0,005)
• 1,42 pontos aos 12 meses (IC 95% 0,31 a 2,52, p = 0,012)
• Sem diferença significativa a 1 mês (p = 0,97) ou aos 3 meses (p = 0,26)

Os resultados foram semelhantes quando foram acrescentadas as crianças tratadas com EPO (1,18 e 1,23 pontos), quando foram retirados os estudos de braço único e quando foi retirado o estudo não publicado. Os autores consideram o atraso compatível com um tratamento que atua acalmando a inflamação e apoiando a reparação, que a terapia tem depois de transformar em competências.

Dose: o efeito aumentou com o número de células perfundidas, de forma significativa aos 3 meses (p inferior a 0,001) e aos 12 meses (p = 0,047). Aos 3, 6 e 12 meses, o efeito médio foi próximo de zero ou negativo com doses inferiores a cerca de 50 × 10⁶ CNT por kg.

Gravidade: o efeito foi significativamente maior nos níveis I a III da GMFCS do que nos níveis IV a V, aos 3 meses (p = 0,003), aos 6 meses (p = 0,047) e aos 12 meses (p inferior a 0,001), e manteve-se após o ajuste para a idade. As doses mais altas produziram ganhos maiores no grupo mais ligeiro. No grupo GMFCS IV a V não foi detetado um efeito significativo com nenhuma dose.

Após o ajuste para a gravidade, as crianças mais novas responderam melhor aos 6 meses (p = 0,035) e aos 12 meses (p = 0,024). Os autores resumem os melhores respondedores como crianças com menos de cerca de 5 anos. A resposta não diferiu consoante a causa ou o tipo de paralisia cerebral, e uma aparente vantagem das crianças nascidas perto do termo desapareceu após o ajuste para a gravidade.

O sangue do cordão alogénico de dador não aparentado pareceu ter melhores resultados do que o autólogo, mas os recetores de sangue alogénico tinham recebido mais do dobro da dose (média de 71,3 contra 31,1 × 10⁶ CNT por kg). Após o ajuste para a dose, a diferença deixou de ser significativa. A incompatibilidade HLA também não fez uma diferença significativa, embora os intervalos de confiança fossem amplos.

Segurança: no conjunto dos 13 estudos houve 924 acontecimentos adversos e 87 acontecimentos adversos graves. Os acontecimentos graves ocorreram com uma frequência semelhante com SCU (52 acontecimentos em 324 participantes, 16,0%) e sem SCU (35 em 272, 12,9%). Apenas um acontecimento grave foi considerado definitivamente relacionado com o SCU. Foi uma reação tratável ao crioprotetor durante a perfusão, com inchaço e vermelhidão em redor de um olho. Foram também registadas pelo menos cinco reações à perfusão mais ligeiras (urticária, febre, tosse, náuseas).

Conclusões:

O SCU é seguro e melhora a função motora grossa em algumas crianças com paralisia cerebral, com efeitos maiores com doses mais altas e em crianças mais novas com incapacidade mais ligeira. Face aos limiares publicados para uma alteração clinicamente importante da GMFM-66, os autores classificam os ganhos como médios a grandes, sobretudo nos subgrupos de respondedores.

Os autores enumeram várias limitações. Os estudos diferiam muito nos participantes, nos produtos e nos tempos, o que enfraqueceu as análises de subgrupos. Não foi possível ter em conta a reabilitação que cada criança recebeu, pelo que o contributo da terapia não pode ser separado do das células. Os dados sobre a causa da lesão eram inconsistentes. Alguns ensaios tinham alto risco de viés, e os dados de braço único correm o risco de confundir o desenvolvimento normal com um efeito do tratamento. Só foi possível analisar a função motora grossa. Os autores pedem um ensaio de fase 3 bem desenhado.

Vários autores declaram interesses financeiros, incluindo royalties de empresas de sangue do cordão e patentes sobre o uso do SCU na paralisia cerebral. O estudo em si não teve financiamento.

Informação de contexto:

Pensa-se que o sangue do cordão atua através de sinalização. Não se espera que substitua células cerebrais. A discussão levanta mais dois pontos relevantes para o planeamento do tratamento. Primeiro, as crianças com paralisia cerebral mais ligeira atingem cerca de 90% do seu potencial motor antes dos 5 anos, o que é uma das razões pelas quais um tratamento mais precoce pode ser mais eficaz. Segundo, os autores propõem estudar doses acima de 150 × 10⁶ CNT por kg, embora atingi-las possa exigir sangue do cordão de vários dadores. Alertam que a exposição repetida a dadores diferentes implica um risco teórico de sensibilização imunitária, que seria necessária uma monitorização a longo prazo (incluindo de anticorpos anti-HLA) e que a administração repetida ainda tem de ser testada em ensaios de alta qualidade.