Terapia celular derivada do coração com deramiocel na distrofia muscular de Duchenne avançada (HOPE-3): um ensaio de fase 3, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo

Principais pontos e resultados:

O estudo aqui descrito é o maior e mais rigoroso ensaio de terapia celular concluído até agora na distrofia muscular de Duchenne (DMD). Incluiu 106 rapazes e jovens adultos em 20 hospitais dos EUA e foi aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo. O produto, o deramiocel (anteriormente CAP-1002), consiste em células derivadas de cardiosferas, cultivadas a partir de corações humanos doados. O deramiocel não é um produto de células estaminais mesenquimatosas e não é usado na nossa clínica, pelo que os seus resultados não podem ser transpostos para outros tipos de células.

O ensaio atingiu o seu objetivo primário. A função do braço diminuiu mais lentamente com deramiocel do que com placebo ao longo de 12 meses. O objetivo cardíaco principal não atingiu significância estatística. O tratamento não restaura a função perdida nem substitui a distrofina. O fabricante, a Capricor Therapeutics, financiou o estudo e participou na análise e na redação.

Objetivo:

Testar se o deramiocel por via intravenosa a cada 3 meses durante um ano atrasa a perda da função do braço e do coração na DMD avançada, e confirmar o ensaio HOPE-2, muito mais pequeno.

Métodos:

O ensaio incluiu indivíduos do sexo masculino com 10 anos ou mais, com DMD confirmada geneticamente, de qualquer tipo de mutação. Eram não deambulantes ou “deambulantes tardios” (mais de 10 segundos para andar ou correr 10 metros), estavam com corticoides estáveis e tinham uma pontuação de entrada de 2 a 6 no Performance of the Upper Limb (PUL 2.0) e uma pontuação total de 40 ou inferior (o normal é 42). Os critérios de exclusão eram uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) de 35% ou inferior, capacidade vital forçada inferior a 30% do previsto ou contraturas graves do cotovelo. Dos 139 rastreados, 106 foram aleatorizados, 54 para deramiocel e 52 para placebo. A idade mediana era de 15 anos (intervalo de 10 a 22). Apenas 16 (15%) ainda conseguiam andar. Cerca de um quarto tomava também fármacos de salto de exões.

Os corações de dadores elegíveis para transplante mas não utilizados vieram de organizações de obtenção de órgãos (dadores com 22 a 50 anos, de ambos os sexos). Fragmentos de tecido foram cultivados em agregados celulares chamados cardiosferas e depois expandidos durante cinco passagens. Cada lote foi testado quanto a viabilidade, identidade, pureza, esterilidade e potência.

Os participantes receberam 150 milhões de células, ou um placebo de aspeto idêntico, por perfusão intravenosa em ambulatório no dia 1 e a cada 3 meses durante 12 meses. Como estudos anteriores produziram reações de tipo alérgico, todos foram pré-tratados com corticoides orais em dose alta e anti-histamínicos H1 e H2.

O objetivo primário foi a variação percentual da pontuação total do PUL 2.0 aos 12 meses. O objetivo secundário principal foi a variação da FEVE na ressonância magnética cardíaca, lida de forma centralizada por avaliadores em ocultação. Outros objetivos incluíram a parte de nível médio (cotovelo) do PUL, a cicatrização cardíaca na ressonância magnética e um teste, pontuado em vídeo, de comer dez dentadas de alimento.

Alteração da análise primária: A análise primária foi alterada tardiamente. Em julho de 2025, a FDA recusou aprovar o deramiocel apenas com os dados do HOPE-2. Após uma reunião com a FDA, a versão 9.0 do protocolo (setembro de 2025) confirmou a pontuação total do PUL 2.0 como objetivo primário e alterou a análise da variação absoluta para a variação percentual em relação ao valor inicial. A última perfusão tinha sido dada em junho de 2025. A ocultação da base de dados foi levantada em 25 de novembro de 2025, depois de o plano estatístico estar final. A alteração foi, portanto, feita antes de alguém ver resultados sem ocultação, embora a administração das doses já tivesse terminado.

Resultados:

Função do braço (objetivo primário, atingido): A diferença na variação percentual do PUL 2.0 total foi de 4,55 pontos percentuais a favor do deramiocel (IC 95% de 0,47 a 8,63; p = 0,029). Em termos absolutos, isto corresponde a uma vantagem de 1,2 pontos numa escala de 42 pontos. O grupo do placebo perdeu 2,72 pontos ao longo do ano, em linha com a história natural publicada. Os autores descrevem o resultado como um abrandamento do declínio de cerca de 54%. A análise de sensibilidade pré-especificada com a variação absoluta, o método original, deu p = 0,0503, ligeiramente abaixo do limiar habitual.

Quanto à função ao nível do cotovelo, a diferença no PUL de nível médio foi de 8,12 pontos percentuais (p = 0,008), equivalente a 1,0 ponto. O teste de alimentação pontuado em vídeo também favoreceu o deramiocel (p nominal = 0,0176).

Função cardíaca (objetivo secundário principal, não atingido): Apenas 83 dos 106 tinham ressonâncias magnéticas utilizáveis nos dois momentos. A diferença ordenada na variação da FEVE foi de 9,51 (IC 95% de -1,64 a 20,65; p = 0,0935), uma diferença absoluta de 1,92 pontos percentuais. Como este objetivo falhou, os autores afirmam que todos os valores de p posteriores na sequência de testes são nominais e apenas descritivos. Os resultados seguintes estão sujeitos a essa restrição:

• Rapazes com cardiomiopatia existente (64 de 83): variação da FEVE de +0,45 com deramiocel contra -2,33 com placebo (p nominal = 0,0165).
• A cicatrização cardíaca foi medida em apenas 22 participantes com exames emparelhados. A diferença foi de -3,01 segmentos cardíacos afetados (p = 0,022). A cicatriz como percentagem do músculo cardíaco não atingiu significância (p = 0,0645).
• Sem diferença nos volumes cardíacos, no teste cardíaco composto, na troponina ou na CK-MB.

A FEVE inicial era desigual, de 54,4% com deramiocel contra 59,6% com placebo.

Segurança: 105 participantes receberam doses e foram registados 594 acontecimentos adversos, 98% deles ligeiros ou moderados. Não ocorreram mortes.

• Qualquer acontecimento adverso: 50 de 53 (94,3%) com deramiocel, 43 de 52 (82,7%) com placebo.
• Reações de hipersensibilidade: 22 de 53 (41,5%, 55 acontecimentos) com deramiocel contra 8 de 52 (15,4%, 18 acontecimentos) com placebo, apesar do pré-tratamento.
• Acontecimentos considerados relacionados com o produto ou com a perfusão: 44 (83,0%) contra 19 (36,5%).
• Mais comuns: dor de cabeça 35,2%, tosse 15,2%, febre 14,3%, náuseas 12,4%, taquicardia 12,4%, na maioria resolvidos em 24 a 48 horas.
• Acontecimentos adversos graves: 1 com deramiocel, 5 com placebo. Grau 3 ou superior: 1 contra 3 participantes.
• Dois acontecimentos graves estavam relacionados com o tratamento: uma reação moderada à perfusão com deramiocel (o rapaz continuou sem recorrência) e uma reação anafilática de grau 4 num recetor de placebo que necessitou de adrenalina, presumivelmente devida a um ingrediente presente nas duas preparações.

Conclusões:

Os autores concluem que o deramiocel atrasa a progressão da DMD com um perfil de segurança favorável. Referem que as reações ligeiras a moderadas significam que tem de ser administrado sob supervisão médica num centro de perfusão.

As limitações que enumeram são uma amostra modesta, 12 meses de seguimento, grande variação entre doentes, mais progressores lentos com placebo (5 contra 1), função cardíaca inicial desigual e ressonâncias magnéticas perdidas por má qualidade de imagem. Os resultados reportados pelos doentes ainda não foram publicados e a menor variação percentual clinicamente importante do PUL 2.0 não foi estabelecida. É necessário um seguimento mais longo para avaliar a durabilidade, a segurança a longo prazo e qualquer efeito na sobrevivência.

Informação de contexto:

As células derivadas de cardiosferas sobrevivem apenas 1 a 2 semanas após a perfusão. Não se transformam em músculo nem fornecem distrofina. O mecanismo proposto é a libertação de vesículas extracelulares que transportam sinais de ARN que afastam macrófagos e fibroblastos da inflamação e da cicatrização.

Uma diferença de 1,2 pontos numa escala de 42 pontos é pequena em termos absolutos. Os autores argumentam que é clinicamente relevante porque um ponto ao nível do cotovelo pode decidir se um rapaz ainda consegue alimentar-se sozinho, a capacidade que os pais classificam em primeiro lugar. Os resultados cardíacos são encorajadores, mas, segundo as regras estatísticas do próprio ensaio, continuam por confirmar.