Avaliação do impacto da terapia com células estaminais mesenquimatosas na acuidade visual e na espessura da camada de fibras nervosas da retina em doentes com neuropatia óptica: uma revisão sistemática e meta-análise abrangente

Principais pontos e resultados:

Segundo os autores, este artigo é a primeira revisão sistemática e meta-análise da terapia com células estaminais em pessoas com neuropatia óptica (atrofia do nervo óptico de qualquer causa). Reúne todos os relatos publicados em humanos que os autores conseguiram encontrar e aborda duas questões. A primeira é se a acuidade visual se alterou. A segunda é se a camada de fibras nervosas da retina, a camada de fibras nervosas que forma o nervo óptico, ficou mais espessa.

A acuidade visual média melhorou cerca de 0,25 logMAR (aproximadamente duas linhas e meia da tabela), enquanto a camada de fibras nervosas não se alterou. A evidência por trás deste resultado é fraca. Há menos de 100 olhos tratados e nenhum ensaio aleatorizado, e a análise de sensibilidade do próprio artigo mostra que o resultado da acuidade deixa de ser estatisticamente significativo se um estudo for removido. O artigo contém também incoerências internas, enumeradas abaixo.

Objetivo:

Estimar, por meta-análise de relatos publicados, a variação da acuidade visual (logMAR) e da espessura da camada de fibras nervosas da retina (RNFL) após terapia com células estaminais na neuropatia óptica.

Métodos:

Os autores, da Universidade de Ciências Médicas do Irão, seguiram a diretriz PRISMA e pesquisaram na PubMed, Scopus e Google Scholar desde o início das bases de dados até junho de 2024.

Foram incluídos os relatos se os doentes tivessem um diagnóstico de neuropatia óptica, se os olhos tivessem sido tratados com células estaminais, se fossem reportadas a acuidade visual ou a espessura da RNFL e se o artigo estivesse publicado em inglês. Dois investigadores extraíram os dados de forma independente.

A qualidade foi avaliada com a Mixed Methods Appraisal Tool. Os autores classificaram os artigos incluídos como de qualidade moderada, notando que factos básicos, como o número de células injetadas, muitas vezes não eram indicados.

O tamanho do efeito foi a variação média em relação ao valor inicial. Cada olho contou como uma amostra, com equações de estimação generalizadas para ter em conta que os olhos dentro de um estudo estão relacionados entre si. O resumo indica o STATA 16 como software. Os métodos indicam o SPSS 24. Não houve comparação com olhos não tratados.

A tabela do artigo lista oito relatos publicados entre 2015 e 2023:

• Três relatos do grupo SCOTS dos Estados Unidos (Weiss e colegas), a saber, dois relatos de casos de um único doente e uma série de 10 doentes (20 olhos) com neuropatia óptica isquémica. Todos usaram concentrado de medula óssea do próprio doente, por combinações das vias retrobulbar, subtenoniana, intravítrea, intra-nervo óptico e intravenosa, sem marcadores celulares reportados.
• Oner e colegas, 2019: 4 olhos de 4 doentes, células estaminais mesenquimatosas derivadas do tecido adiposo colocadas no espaço supracoroideu.
• Limoli e colegas, 2021: 35 olhos de 25 doentes com neuropatia óptica glaucomatosa progressiva, fração vascular estromal do tecido adiposo, supracoroideia.
• Kahraman e colegas, 2020: 29 olhos de 23 doentes, células estaminais mesenquimatosas derivadas do cordão umbilical, supracoroideias. As causas eram variadas, a saber, hipertensão intracraniana (6), glaucoma (5), neuropatia óptica traumática (3), atrofia óptica após massa intracraniana (3), intoxicação por metanol (2), atrofia óptica diabética (2), oclusão da veia retiniana (1) e neuropatia óptica isquémica (1). Este foi o único relato com células do cordão umbilical.
• Vilela e colegas, 2021: 2 doentes com glaucoma de ângulo aberto avançado, células estaminais mesenquimatosas da própria medula óssea, intravítreas.
• Pastor e colegas, 2023: 5 doentes com neuropatia óptica isquémica aguda, células estaminais mesenquimatosas de medula óssea de dador, intravítreas.

Todos os estudos administraram as células dentro ou junto do olho. Nenhum testou apenas a administração intravenosa ou intratecal.

Resultados:

A idade média agregada foi de 53,2 anos (cinco artigos) e cerca de 61% eram do sexo masculino. Seis artigos reportaram a acuidade e quatro reportaram a espessura da RNFL. O seguimento é descrito como de um ano, ou de 15 meses num estudo.

Acuidade visual: O logMAR médio passou de 0,90 (DP 1,23) antes do tratamento para 0,65 (DP 0,78) depois, uma variação de 0,25, com p inferior a 0,001. Um logMAR mais baixo significa melhor visão. A visão melhorou em todos os estudos, exceto dois. Vilela e colegas não encontraram melhoria, e a secção de resultados afirma que o estudo de Kahraman e colegas com células estaminais mesenquimatosas do cordão umbilical mostrou um agravamento da acuidade.

Camada de fibras nervosas: A espessura média da RNFL passou de 77,56 µm (DP 23,02) para 82,55 µm (DP 15,46), cerca de 5 µm, com p = 0,240. A variação não foi estatisticamente significativa.

Nem a idade (p = 0,991) nem o sexo (p = 0,345) estiveram relacionados com a variação da acuidade, e nenhum deles esteve relacionado com a variação da espessura da RNFL.

Análise de sensibilidade: A remoção dos estudos um a um não alterou o resultado, com uma exceção. Quando a série SCOTS de 2017 de Weiss e colegas foi deixada de fora, a variação da acuidade visual deixou de ser significativa. O resultado agregado assenta, portanto, numa série sem controlo que usou vias de administração mistas.

Segurança: A discussão afirma que não foram reportados acontecimentos adversos, rejeição ou crescimento celular anormal nos estudos incluídos. Pormenores noutras partes do mesmo artigo contradizem isto. Um doente do estudo de Vilela foi retirado por descolamento da retina com vitreorretinopatia proliferativa, e o ensaio de Pastor incluído reportou uma membrana epirretiniana que levou a descolamento da retina em 1 de 5 doentes.

O artigo contém as seguintes incoerências:

• O resumo reporta 66 olhos em sete artigos. O texto dos resultados diz que foram analisados 62 olhos e que 94 olhos de 66 doentes foram tratados. A tabela lista oito relatos, onde o resumo conta sete.
• O resumo indica p = 0,174 para a RNFL. A tabela de resultados indica 0,240 (0,174 é o valor de p da análise da idade).
• A discussão indica a variação da acuidade de 0,88 para 0,64. Os resultados indicam de 0,90 para 0,65.
• Os resultados dizem que a acuidade piorou no estudo de Kahraman. A discussão diz que o mesmo estudo encontrou melhoria da acuidade e dos campos visuais sem alteração da RNFL.

Este resumo segue a secção de resultados e as tabelas.

Conclusões:

Os autores concluem que a terapia com células estaminais “pode melhorar” a acuidade visual na neuropatia óptica. Acrescentam que chegar a ensaios de fase III exigirá um esforço considerável, que são necessários primeiro critérios de dosagem unificados e diretrizes rigorosas, e que os exossomas derivados de células estaminais mesenquimatosas devem ser testados.

Os autores enumeram estas limitações. Havia poucos estudos, com amostras pequenas. Muitos participantes eram legalmente cegos, e a acuidade é difícil de medir de forma fiável nesses doentes, o que aumenta o risco de enviesamento. Os tipos de células, as doses e as vias não foram comparados. O aparelho de OCT era desconhecido na maioria dos estudos. Os campos visuais, o ERG e a pressão ocular não foram analisados. Não existem dados de segurança a longo prazo, e as reações imunitárias e a formação de tumores são referidas como preocupações em aberto.

Informação de contexto:

A acuidade melhorou sem qualquer espessamento da camada de fibras nervosas. Se as células estivessem a fazer recrescer fibras do nervo óptico, a RNFL deveria espessar, e não espessou. Os autores dizem que não é claro se os ganhos de acuidade provêm diretamente das células. Descrevem um mecanismo parácrino em que as células estaminais mesenquimatosas libertam fatores de crescimento, sinais anti-inflamatórios e vesículas que podem ajudar as células nervosas sobreviventes a funcionar melhor. Notam que as células estaminais mesenquimatosas têm baixas taxas de migração e diferenciação.

Quanto à administração dentro do olho, os autores comentam que a injeção intravítrea é simples mas pouco adequada para células, porque o vítreo tem de se manter transparente, e sugerem que o secretoma das células estaminais mesenquimatosas pode evitar tais complicações.