Avaliação da segurança e da eficácia do transplante de células estaminais/estromais em crianças com diagnóstico de paralisia cerebral: revisão sistemática e meta-análise de ensaios controlados aleatorizados (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Esta meta-análise da Universidade de Ciências Médicas de Kermanshah, no Irão, agrega 13 ensaios controlados aleatorizados que abrangem todos os tipos de células testados em crianças com paralisia cerebral. Apresenta os resultados separadamente por via (intratecal versus intravenosa) e por tipo de célula (células estaminais mesenquimais versus sangue do cordão), que são as escolhas que diferem entre clínicas.

O resultado agregado favorece a terapia celular, com uma melhoria moderada da função motora grossa aos 6 a 12 meses e sem mais febre, vómitos ou irritabilidade do que nos controlos. A revisão exige mais cautela do que a meta-análise de dados individuais de participantes resumida noutra parte deste site. A baixa heterogeneidade só foi alcançada depois de três ensaios terem sido retirados da análise. Cada subgrupo assenta em muito poucos ensaios, e partes do relato são difíceis de seguir. Estes problemas são descritos abaixo.

Objetivo:

Avaliar a eficácia (Gross Motor Function Measure, GMFM) e a segurança (acontecimentos adversos) da terapia com células estaminais ou estromais em crianças com paralisia cerebral.

Métodos:

Os autores realizaram uma revisão sistemática e meta-análise registada no PROSPERO (CRD42024588170). A PubMed, a Web of Science, a Scopus e a Embase foram pesquisadas até 23 de agosto de 2024. O risco de viés foi avaliado com a ferramenta Cochrane RoB 2.

Foram incluídos ensaios controlados aleatorizados em pessoas com paralisia cerebral que tivessem administrado uma perfusão de células e relatado a GMFM.

A revisão excluiu estudos não aleatorizados e observacionais, revisões, trabalho em animais e em laboratório, estudos que não relataram a GMFM e estudos cujo texto integral os autores não conseguiram consultar. Dos 1064 registos, foram incluídos 13 ensaios. Catorze estudos foram excluídos por falta de dados do grupo de controlo ou por indisponibilidade do texto integral, uma lacuna considerável para uma revisão desta dimensão.

Os resultados da GMFM foram agregados como diferenças médias padronizadas (SMD) com um modelo de efeitos aleatórios. Os acontecimentos adversos foram agregados como riscos relativos (RR) com um modelo de efeitos fixos. Os subgrupos foram o tempo de seguimento, o tipo de célula e a via. Como a heterogeneidade era muito alta, os autores realizaram uma análise de sensibilidade. Todos os gráficos de floresta e resultados de subgrupos publicados refletem os dados após essa análise de sensibilidade.

Resultados:

Dos 13 ensaios, cinco eram da China, quatro da Coreia do Sul, dois do Irão e dois dos Estados Unidos, publicados entre 2012 e 2023, com 25 a 105 crianças cada e idades de cerca de 5 meses a 20 anos. Os produtos e as vias foram:

• Sangue do cordão umbilical alogénico, por via intravenosa, cerca de 3 a 10 × 10⁷ células por kg, com ou sem eritropoetina (quatro ensaios), e sangue do cordão autólogo (um ensaio)
• CEM do cordão umbilical ou do sangue do cordão, por via intravenosa, cerca de 5 × 10⁷ células por perfusão (dois ensaios chineses), ou três doses de 2 × 10⁶ num braço de um ensaio dos EUA
• Uma única injeção intratecal de 2 × 10⁷ CEM do cordão umbilical, ou de 5 × 10⁶ células mononucleares do sangue do cordão por kg (dois ensaios iranianos)
• CEM autólogas da medula óssea ou células mononucleares da medula óssea, por via intratecal (China)
• Células estaminais ou progenitoras neurais, por via intranasal ou no ventrículo lateral (dois ensaios chineses), e células autólogas do sangue periférico mobilizadas, por via intravenosa (Coreia do Sul)

Os controlos receberam placebo, um procedimento simulado ou apenas reabilitação.

Efeito global sobre a GMFM: com os 13 ensaios, a SMD foi de 0,82 (IC 95% 0,32 a 1,31), mas a heterogeneidade foi extrema (I² = 91,37%), o que significa que os ensaios divergiam muito. Os autores identificaram três ensaios como a principal fonte: o ensaio iraniano com células mononucleares do sangue do cordão por via intratecal, um ensaio chinês com CEM do sangue do cordão por via intravenosa e o ensaio coreano com células do sangue periférico. Depois de os retirar, a estimativa desceu para uma SMD de 0,50 (0,33 a 0,67), I² = 8,08%. Uma SMD de 0,5 corresponde convencionalmente a um efeito moderado.

Por tempo desde o tratamento:

• 3 meses: SMD 0,27 (0,05 a 0,48)
• 6 meses: SMD 0,53 (0,30 a 0,76)
• 12 meses: SMD 0,52 (0,34 a 0,70)

Por tipo de célula:

• Células estaminais mesenquimais (quatro ensaios: três do cordão umbilical ou da geleia de Wharton, um da medula óssea): SMD 0,63 (0,35 a 0,91)
• Sangue do cordão umbilical (cinco ensaios, quatro alogénicos e um autólogo): SMD 0,30 (0,04 a 0,55)
• Células estaminais ou progenitoras neurais (dois ensaios): SMD 0,88 (0,28 a 1,49)

Por via, aos 12 meses:

• Intratecal (dois ensaios após a análise de sensibilidade: CEM do cordão umbilical no Irão e células da medula óssea na China): SMD 0,56 (0,26 a 0,87)
• Intravenosa (sete ensaios): SMD 0,29 (0,04 a 0,53)

O artigo não apresenta nenhum teste estatístico da administração intratecal contra a intravenosa, nem das CEM contra o sangue do cordão, e os intervalos de confiança sobrepõem-se. O valor intratecal vem de dois ensaios que usaram células diferentes, pelo que não prova que tenha sido a própria via a fazer a diferença.

Segurança: foram agregados três acontecimentos adversos: febre (RR 0,66, IC 95% 0,18 a 1,14), náuseas ou vómitos (RR 0,98, 0,21 a 1,75) e irritabilidade (RR 0,99, 0,13 a 1,84). Os três intervalos incluem 1, pelo que nenhum diferiu significativamente entre as crianças tratadas e as de controlo. Os autores referem que vários ensaios administraram pré-medicação (difenidramina, metilprednisolona), o que provavelmente reduziu as reações à perfusão. Os acontecimentos graves, raros e a longo prazo não foram analisados.

Risco de viés: todos os ensaios foram classificados com baixo risco quanto à aleatorização. Um (o estudo coreano com células do sangue periférico) foi classificado com alto risco por dados de resultados em falta, e outros três levantaram algumas preocupações no mesmo ponto.

Conclusões:

Os autores concluem que o transplante de células estaminais foi seguro e eficaz para melhorar as pontuações GMFM, e pedem ensaios maiores e de alta qualidade, com protocolos, tipos de células e doses padronizados.

O artigo não tem uma secção de limitações. Refere apenas que o pequeno número de estudos impediu uma análise separada por origem das células. As seguintes limitações resultam do texto integral:

• A baixa heterogeneidade foi obtida excluindo três ensaios depois de conhecidos os resultados. Um deles era um ensaio em dupla ocultação, controlado com procedimento simulado, de células do sangue do cordão por via intratecal. É diretamente relevante para a comparação entre vias e está ausente dela.
• Um dos “ensaios” incluídos é a extensão aberta coreana em que todas as crianças receberam sangue do cordão, pelo que não compara crianças tratadas com crianças não tratadas.
• O subgrupo das CEM junta células da medula óssea e do cordão umbilical, e o artigo não explica como foi tratado o grupo de controlo único do ensaio dos EUA com dois braços.
• A secção de segurança é inconsistente. A discussão fala de “uma maior tendência para a febre”, ao mesmo tempo que relata um rácio de 0,66, o que significaria menos febre nas crianças tratadas. Dado o intervalo de confiança, os dados apenas permitem afirmar que não foi demonstrada uma diferença.
• Só foi agregada a função motora grossa, e o artigo não indica que crianças (por idade ou gravidade) beneficiam.

Informação de contexto:

Pensa-se que as células atuam através de sinalização parácrina. Libertam fatores que reduzem a inflamação e promovem o crescimento de vasos sanguíneos, e podem ajudar as próprias células estaminais do cérebro a migrar e a multiplicar-se.

Os autores apresentam também o argumento a favor da administração intratecal. Quando as CEM são administradas numa veia, a maioria fica retida nos pulmões, e os autores descrevem como insignificante a proporção que chega ao tecido cerebral lesado. Os seus próprios dados, no entanto, não esclarecem se a via faz diferença.