Exequibilidade e segurança da terapia celular na reparação in utero do mielomeningocelo (ensaio CuRe): estudo de fase 1, de braço único, pioneiro em humanos (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

O ensaio CuRe é o primeiro ensaio publicado em humanos com células estaminais administradas antes do nascimento para a espinha bífida. Seis bebés por nascer com mielomeningocelo fizeram a operação padrão de reparação fetal aberta na Universidade da Califórnia, em Davis, com um acréscimo. Antes do encerramento, foi colocado diretamente sobre a medula espinal exposta um patch com células estaminais mesenquimais vivas derivadas da placenta (PMSC). O relatório abrange a segurança apenas até ao internamento do recém-nascido e surge depois de mais de uma década de estudos em ovelhas pelo mesmo grupo.

O patch pôde ser aplicado em todos os casos, e nenhum bebé teve problemas da ferida, fuga de líquido cefalorraquidiano, infeção ou tumor ao nascimento. A marcha e a função da bexiga e do intestino ainda não foram relatadas, porque os autores retiveram deliberadamente todas as observações motoras. O tratamento foi administrado durante a cirurgia fetal, por volta das 25 semanas de gravidez, pelo que os resultados não se aplicam a perfusões de células administradas a uma criança após o nascimento.

Objetivo:

Testar se as PMSC semeadas sobre uma folha de matriz extracelular (PMSC-ECM) podem ser aplicadas durante a reparação in utero do mielomeningocelo e se isso prejudica o local da reparação ou o recém-nascido.

Métodos:

O estudo foi um estudo de fase 1, num único centro, com dose única e braço único, supervisionado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (IND 24097), pelo California Institute for Regenerative Medicine e por uma comissão independente de monitorização de dados e segurança (DSMB). Foi registado como NCT04652908.

Os critérios de elegibilidade reproduziram os do ensaio MOMS, o estudo de 2011 que estabeleceu a cirurgia fetal para esta doença:

• Gravidez entre as 19 e as 26 semanas
• Mielomeningocelo ou mielosquise com o bordo superior entre T1 e S1
• Herniação do rombencéfalo confirmada na ressonância magnética fetal
• Cariótipo normal
• Excluídos: gravidez gemelar ou múltipla, anomalia fetal não relacionada com o defeito da coluna, motivo materno para não operar, condições que aumentam o risco de parto pré-termo e limitações psicossociais

Células: as PMSC foram cultivadas a partir do tecido das vilosidades coriónicas de placentas doadas, na unidade de Boas Práticas de Fabrico da universidade, e depois congeladas. Setenta e duas horas antes de cada operação, um lote foi descongelado e testado quanto à identidade, esterilidade e viabilidade. As células foram semeadas sobre um enxerto dural disponível no mercado (Cook Biodesign) a 300 000 células por centímetro quadrado, incubadas durante 24 horas e testadas de novo quanto à esterilidade antes do uso. As células são alogénicas (de um dador não aparentado).

Operação: as mães fizeram anestesia geral com epidural, uma incisão transversal baixa no abdómen e uma abertura de 5 a 8 cm no útero. A reparação neurocirúrgica seguiu a técnica do MOMS. A única alteração foi colocar o patch sobre a placa neural, com as células em contacto com a medula, e depois fechar a dura-máter por cima (ou usar o próprio patch como camada dural), fechando por fim a pele fetal. O feto foi examinado por ecografia todas as semanas até ao parto.

A inclusão foi escalonada, e nenhuma nova mãe foi incluída até o bebé anterior ter nascido e sido avaliado. As regras de interrupção foram definidas em função das taxas de eventos do MOMS. Uma única morte materna ou perinatal, duas fugas de líquido cefalorraquidiano ou três deiscências da ferida teriam desencadeado uma revisão pela DSMB. Cada local de reparação foi fotografado e examinado nas 24 horas seguintes ao nascimento. Foi feita uma ressonância magnética com contraste nas duas semanas seguintes ao nascimento, ou logo que o bebé estivesse estável, para procurar crescimento anormal de tecido.

Resultados:

As seis gestações foram incluídas entre 21 de junho de 2021 e 5 de dezembro de 2022. As mães tinham 23 a 36 anos e as seis eram brancas e não hispânicas. Os níveis das lesões foram L1, L2/3, L3, L4, S1 e S1. Cinco fetos tinham mielomeningocelo e um tinha mielosquise. Todos tinham herniação do rombencéfalo e dois tinham pé boto. A cirurgia realizou-se entre as 24 semanas e 5 dias e as 25 semanas e 5 dias.

O patch foi aplicado nos seis. Não houve complicações técnicas, e nenhuma mãe ou feto precisou de transfusão, reanimação ou parto de urgência.

Os resultados ao nascimento foram os seguintes:

• Os seis nasceram por cesariana com uma mediana de 34 semanas e 5 dias (intervalo de 33 semanas e 2 dias a 36 semanas e 6 dias). Os pesos ao nascer variaram entre 2065 g e 3565 g.
• Houve rutura prematura pré-termo das membranas em 4 das 6 gestações. O artigo indica isto numa tabela e não o discute no texto. Com seis doentes e sem grupo de controlo, uma relação com o produto celular não pode ser demonstrada nem excluída.
• Dois bebés nasceram antes das 34 semanas. Um precisou de intubação por dificuldade respiratória transitória relacionada com a prematuridade. Nenhum foi para casa com oxigénio.
• O internamento até à alta para casa variou entre 5 e 30 dias. A idade gestacional corrigida mediana na alta foi de 37 semanas e 4 dias.

Parâmetros primários de segurança: os seis recém-nascidos tinham um local de reparação intacto e cicatrizado, sem fuga de líquido cefalorraquidiano, infeção, separação da pele ou tecido anormal ao exame. A ressonância magnética após o nascimento mostrou reversão da herniação do rombencéfalo nos seis e nenhum sinal de tumor. Nenhum bebé precisou de derivação ou de outro procedimento de drenagem de líquido antes da alta. Não houve mortes. Os autores não registaram nenhum evento adverso relacionado com o produto celular e afirmam que, a 1 de agosto de 2025, nenhuma criança tinha tido uma complicação da ferida atribuível a ele.

Os resultados sobre o movimento das pernas, a marcha, a bexiga e o intestino não são apresentados. Os autores consideram que as observações motoras precoces após o nascimento têm uma validade incerta e deixaram-nas de fora.

Conclusões:

Os autores concluem que o patch não interferiu com os benefícios conhecidos da cirurgia fetal e não causou efeitos adversos relacionados com as células. Com base nisto, a DSMB e a FDA autorizaram a continuação do ensaio como estudo de fase 1/2a com 35 doentes, sem escalonamento.

As limitações que referem são uma amostra de seis e um relatório limitado aos resultados ao nascimento. Não há grupo de controlo, e o MOMS serve de comparação histórica. As crianças serão seguidas aos 3, 6, 9, 12, 18, 24 e 30 meses e depois anualmente até aos 6 anos, com escalas motoras infantis padrão (incluindo as escalas de Bayley e de Peabody), manometria anorretal e estudo urodinâmico. Só esse seguimento poderá mostrar se as células melhoram a função.

Dois dos autores são titulares de patentes sobre a tecnologia, cedidas à Universidade da Califórnia.

Informação de contexto:

A reparação fetal reduz a necessidade de uma derivação, mas os autores referem que 58% das crianças operadas antes do nascimento no MOMS ainda não conseguiam andar de forma independente aos 30 meses. A cirurgia evita mais lesões no útero, mas não repara as lesões já existentes. É esta a razão para acrescentar células. Pretende-se que atuem através das substâncias que libertam, reduzindo a inflamação e a morte das células nervosas. Não se espera que passem a fazer parte da medula espinal, e os autores afirmam que a sobrevivência a longo prazo das células não é o objetivo.

Foram abordadas duas preocupações de segurança específicas. A equipa verificou que a ação anti-inflamatória das células não impedia a cicatrização da ferida fetal, porque em trabalhos anteriores em ovelhas um patch de membrana amniótica tinha tido esse efeito. Vigiou também o crescimento de tumores, quer a partir das células transplantadas, quer a partir de tecido fetal estimulado por elas. Nenhum dos dois foi observado, mas os autores reconhecem que seis bebés seguidos até ao nascimento não podem resolver a questão.