Células estaminais mesenquimatosas alogénicas intravítreas: um ensaio clínico de fase II não aleatorizado para a neuropatia óptica não arterítica aguda

Principais pontos e resultados:

Muito poucos ensaios clínicos devidamente regulamentados com células estaminais mesenquimatosas para uma doença do nervo óptico foram publicados, e este é um deles. Cinco doentes em Espanha com um recente “AVC do nervo óptico” (neuropatia óptica isquémica anterior não arterítica aguda, NAION-A) receberam uma única injeção de células estaminais de medula óssea de dador diretamente no olho e foram seguidos durante um ano. Quatro dos cinco viram melhor depois. Um desenvolveu tecido cicatricial na retina que levou a um descolamento da retina e perdeu toda a visão útil nesse olho.

Os autores documentam em pormenor o benefício e o dano. A sua experiência identifica um risco com uma via específica. As células colocadas dentro do próprio olho (injeção intravítrea) podem aglomerar-se e desencadear cicatrização. Com cinco doentes e sem grupo de controlo, o estudo não pode mostrar que o tratamento funciona.

Objetivo:

Avaliar a segurança de uma única injeção intravítrea de células estaminais mesenquimatosas alogénicas (de dador) derivadas da medula óssea (um produto chamado MSV) na NAION-A aguda, e registar os resultados visuais ao longo de 12 meses.

Métodos:

Foi um ensaio prospetivo, não aleatorizado, de braço único, realizado no instituto oftalmológico da Universidade de Valladolid (IOBA), aprovado pela agência espanhola do medicamento e registado como EudraCT 2016-003029-40 e NCT03173638. A agência classificou-o como de fase II, embora os autores digam que o seu objetivo era sobretudo a segurança.

Eram elegíveis adultos com 50 anos ou mais com NAION-A num olho, que se apresentassem nas duas semanas após o início dos sintomas, com pelo menos dois dos seguintes: perda súbita e indolor de visão num olho, edema da cabeça do nervo óptico e um defeito pupilar aferente relativo claro. Foram excluídas as pessoas que tivessem:

• Análises ao sangue ou história sugestivas de arterite de células gigantes
• Qualquer outra causa de neuropatia óptica, mesmo no outro olho
• Vasculite sistémica, esclerose múltipla, doença do colagénio ou tratamento oncológico prévio
• Uveíte, glaucoma ou pressão ocular de 24 mmHg ou mais em qualquer dos olhos
• Outra doença da retina no olho afetado, ou cirurgia ocular nos três meses anteriores

O produto consistia em células estaminais mesenquimatosas de medula óssea de dador, expandidas em condições de Boas Práticas de Fabrico. As células eram pelo menos 97% positivas para CD105, CD73, CD90 e CD166 e no máximo 1% positivas para CD34, CD45, CD14 e HLA-DR, com viabilidade de pelo menos 93%. Dois dos cinco doentes receberam células do mesmo dador.

Procedimento: Numa sala de operações, sob gotas anestésicas, 0,05 mL de suspensão celular a 1,5 × 10⁶ células por mL (aproximadamente 75.000 células) foram injetados com uma agulha de 25 gauge através da pars plana. Foram usadas gotas de antibiótico cinco vezes por dia durante cinco dias. Pelas datas da tabela do artigo, as injeções ocorreram 8 a 17 dias após o início dos sintomas.

Os doentes foram observados ao longo de 12 meses. Cada consulta incluiu acuidade visual melhor corrigida (letras ETDRS), pressão ocular, exame à lâmpada de fenda e do fundo do olho, graduação do cristalino, OCT das camadas de fibras nervosas e de células ganglionares, e potenciais evocados visuais. O objetivo primário foi a ausência de inflamação significativa dentro do olho aos 12 meses.

Resultados:

Os cinco doentes tinham entre 59 e 85 anos. Todos tinham NAION-A típica e visão inicial entre 0 e 25 letras. Dois tinham tido anteriormente NAION-A no outro olho. O texto descreve três homens e duas mulheres. A tabela do próprio artigo lista três mulheres e dois homens.

Visão: As letras ETDRS desde o início até aos 12 meses foram as seguintes.

• Doente 1: de 17 a 27
• Doente 2: de 0 a 54 (63 aos seis meses)
• Doente 3: de 24 a 0
• Doente 4: de 25 a 67 (80 aos três e aos seis meses)
• Doente 5: de 14 a 57

A maior parte do ganho surgiu no primeiro a terceiro mês. A visão dos doentes 2 e 4 recuou entre os seis e os doze meses, o que os autores associam à progressão da catarata.

Na eletrofisiologia e na OCT, a amplitude P100 nos potenciais evocados visuais de padrão melhorou em três doentes, e a resposta ao flash melhorou em três. As camadas de fibras nervosas e de células ganglionares afinaram nos cinco à medida que o edema se resolvia e se instalava atrofia óptica parcial. Os autores apenas especulam que o afinamento após os seis meses foi mais ligeiro do que nas séries de história natural.

Segurança:

• Nenhum doente desenvolveu inflamação aguda ou crónica dentro do olho, e a pressão ocular não se alterou de forma significativa.
• Membrana epirretiniana em 1 de 5. O doente 3 desenvolveu uma membrana na superfície da retina entre as consultas de um mês e de três meses. O doente recusou inicialmente a cirurgia, seguiu-se um descolamento tracional da retina e, um ano depois, foram necessárias cirurgia da catarata e vitrectomia com óleo de silicone. Um grande buraco macular não pôde ser fechado. A visão final foi de 0 letras.
• Aglomerado de células atrás do cristalino em 1 de 5. O doente 2 desenvolveu um agregado atrás do cristalino pouco depois da injeção. Esmoreceu ao longo de meses, mas deixou uma catarata subcapsular posterior significativa.
• A progressão da catarata foi registada em todos os quatro olhos que ainda tinham cristalino natural (o quinto doente já tinha uma lente artificial). Os autores escrevem que as opacidades do cristalino progrediram “com uma possível relação com o procedimento de injeção”.

Conclusões:

Os autores concluem que as células estaminais mesenquimatosas de dador intravítreas foram bem toleradas e que o equilíbrio entre risco e benefício justifica um ensaio maior, agora planeado em quatro centros espanhóis. Reconhecem que o estudo foi concebido para avaliar a segurança e não a eficácia, que cinco doentes não permitem conclusões, e que a NAION-A muitas vezes melhora por si própria. No Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial, cerca de 30% dos doentes não tratados recuperaram três ou mais linhas e cerca de 20% perderam três ou mais.

Chamam à membrana epirretiniana “a complicação mais grave” e consideram-na provavelmente relacionada com a injeção. Para o próximo ensaio, acrescentaram um critério de exclusão (vítreo ainda aderente à retina) e uma vigilância mais apertada da superfície da retina.

Informação de contexto:

Momento: O ensaio tomou emprestada da medicina do AVC a ideia de uma janela terapêutica, ou seja, tratamento nos primeiros dias, enquanto as células nervosas lesadas ainda podem ser salvas. Os autores criticam, neste ponto, os relatos SCOTS anteriores com células de medula óssea para doença do nervo óptico. Aí, a perda visual média durava havia 9,8 anos (intervalo de 1 a 35), e foram misturadas várias vias de administração e doenças não relacionadas. O presente ensaio não fornece informação sobre atrofia óptica de longa data.

Quanto à cicatrização, a discussão lista relatos publicados de células estaminais mesenquimatosas intravítreas que causaram membranas epirretinianas, vitreorretinopatia proliferativa, descolamento da retina, glaucoma secundário e crescimento de novos vasos. As células estaminais mesenquimatosas deixadas na superfície da retina podem transformar-se em miofibroblastos formadores de cicatriz. No trabalho anterior do grupo em coelhos, as células injetadas acumularam-se sobre a cabeça do nervo óptico e atrás do cristalino, em linha com o que foi visto no doente 2. Os autores sugerem que os exossomas de células estaminais mesenquimatosas, sem células, podem ser mais seguros, porque não se podem multiplicar.

O artigo não testa a administração intravenosa, intratecal ou retrobulbar e não oferece evidência a favor ou contra elas.