Segurança e eficácia a longo prazo da terapia celular sistémica DT-DEC01 em doentes não deambulantes com distrofia muscular de Duchenne: uma avaliação clínica de 24 meses

Principais pontos e resultados:

Este artigo descreve três rapazes não deambulantes com distrofia muscular de Duchenne (DMD) na Polónia, que receberam cada um uma dose de DT-DEC01, um produto personalizado obtido pela fusão das células musculares do próprio rapaz com células musculares de um familiar saudável. As células foram perfundidas no osso sob anestesia geral. Não foram registados acontecimentos adversos relacionados com o tratamento ao longo de 12 a 24 meses, e os autores reportam melhorias na função do braço, na preensão, nos testes respiratórios e na ecografia cardíaca.

Incluímo-lo por ser um dos poucos relatos clínicos recentes de uma terapia baseada em mioblastos na DMD, e as famílias vão deparar-se com ele. Os resultados exigem grande cautela. O estudo teve três doentes, nenhum grupo de controlo e nenhuma ocultação. O estudo foi financiado pela empresa que detém o produto, e todos os autores são acionistas, funcionários ou foram pagos por trabalho no estudo. O artigo não indica número de registo do ensaio. Uma revisão independente publicada dois meses antes (Łoboda e Dulak, também resumida neste site) destaca esta abordagem como cientificamente não fundamentada. Tanto o tipo de célula como a via diferem de tudo o que é usado na nossa clínica.

Objetivo:

Avaliar a segurança e a eficácia exploratória de uma única dose sistémica intraóssea de DT-DEC01 em doentes não deambulantes com DMD durante até 24 meses.

Métodos:

Foi um estudo piloto aberto, de centro único, em Poznań, aprovado pela comissão de bioética local (aprovação 46/2019). Em “Clinical Trial Number”, o artigo indica “Not applicable”.

A elegibilidade exigia idade de 5 a 18 anos, DMD confirmada geneticamente e evidência de deterioração motora progressiva. A terapia imunossupressora em curso ou a participação recente noutro estudo de fármacos levava à exclusão. Os três rapazes incluídos foram:

• Doente 1: 15 anos, deleção dos exões 48 a 50, dose de 2 milhões de células por kg
• Doente 2: 11 anos, deleção do exão 52, dose de 4 milhões de células por kg
• Doente 3: 16 anos, mutação sem sentido, dose de 6 milhões de células por kg

O artigo não diz se os rapazes tomavam corticoides ou medicação cardíaca, nem se esta se alterou durante o seguimento.

Para fabricar o produto, foram colhidas biópsias musculares do rapaz e de um dador familiar saudável, rastreado por história clínica e análises ao sangue para infeções. Foram cultivados mioblastos de cada um, fundidos em laboratório com polietilenoglicol, separados por citometria de fluxo para selecionar as células quiméricas fundidas “que expressam distrofina” e expandidos em condições de Boas Práticas de Fabrico. Cada lote foi feito para um único doente.

Cada rapaz recebeu uma única perfusão no osso sob anestesia geral. Não foi dada imunossupressão.

Os acontecimentos adversos e os anticorpos anti-HLA específicos do dador foram avaliados aos 1, 3, 6, 12, 18 e 24 meses. As medidas exploratórias nas mesmas consultas foram o Performance of Upper Limb (PUL 2.0), a força de preensão, a duração do potencial de unidade motora na eletromiografia (EMG), a ecocardiografia (fração de ejeção e encurtamento fracionário), a espirometria e os movimentos diários do braço, contados por um monitor de atividade de pulso de consumo.

Resultados:

Os doentes 1 e 2 completaram 24 meses de seguimento. O doente 3 completou 12 meses.

Segurança: Não foram registados acontecimentos adversos nem acontecimentos adversos graves relacionados com o estudo, e nenhum dos três rapazes desenvolveu anticorpos específicos do dador. O artigo não lista os acontecimentos adversos considerados não relacionados com o tratamento, e não descreve se houve complicações das biópsias musculares ou da anestesia.

Doente 1: O PUL total aumentou 25% aos 18 meses, depois ficou 5% acima do valor inicial aos 24 meses. A força de preensão aumentou 22% (direita) e 26% (esquerda) aos 6 meses, depois ficou 6% e 3% acima do valor inicial aos 24 meses. A fração de ejeção subiu 6% e o encurtamento fracionário 12% aos 18 meses. A capacidade vital forçada (CVF) aumentou 28% aos 12 meses e 17% aos 24 meses, e a CVF em percentagem do previsto passou de 70% para 90%. Os movimentos diários do braço aumentaram 185% aos 12 meses e voltaram ao valor inicial aos 24 meses.

Doente 2: O PUL total aumentou 15% aos 12 meses e 5% aos 18 meses. A preensão esquerda aumentou 22% aos 24 meses. A fração de ejeção subiu 11% e o encurtamento fracionário 17% aos 12 meses. A CVF aumentou 71% aos 18 meses e 59% aos 24 meses, e a CVF em percentagem do previsto passou de 38% para 48%. Os movimentos diários do braço registados aumentaram 1.150% aos 24 meses.

Doente 3: O PUL total aumentou 12% logo no início e 6% aos 12 meses. A preensão esquerda aumentou 34% aos 12 meses. A fração de ejeção subiu 7% aos 12 meses. O teste respiratório inicial foi considerado pouco fiável, pelo que o resultado de 1 mês após o tratamento foi usado como valor inicial. A CVF em percentagem do previsto foi então de 56% ao 1.º mês e de 51% aos 12 meses. As contagens de movimentos do braço mantiveram-se perto do valor inicial.

Na EMG, a duração do potencial de unidade motora aumentou em todos os músculos testados, até 402% num músculo numa consulta, com grandes oscilações de consulta para consulta.

Os autores descrevem correlações “moderadas a fortes” entre as alterações da força de preensão, do PUL e da EMG (r de 0,549 a 0,780). Nenhuma foi estatisticamente significativa (p de 0,068 a 0,259).

Conclusões:

Os autores concluem que o DT-DEC01 mostrou um perfil de segurança favorável a longo prazo e benefícios funcionais sustentados, e que tem potencial como terapia universal, independente da mutação. Reconhecem a pequena dimensão da amostra e pedem ensaios de fase II maiores, com expansão da dose, análise de biomarcadores e seguimento mais longo.

Informação de contexto:

Várias características do estudo limitam o que se pode concluir dele.

• Os três rapazes receberam cada um uma dose diferente e não havia grupo de comparação. Testes dependentes do esforço, como a espirometria, a preensão e o PUL, variam com o crescimento, a prática e a motivação. Um rapaz que cresça dos 11 aos 13 anos aumentará o seu volume pulmonar absoluto só pelo crescimento. Todos os envolvidos sabiam que o tratamento tinha sido dado.
• A maior parte dos ganhos atingiu um pico e depois recuou. No doente 1, o PUL, a preensão e o movimento do braço estavam novamente perto do valor inicial aos 24 meses. Os números citados com mais destaque provêm normalmente da melhor consulta isolada e não da última.
• Alguns números são incoerentes dentro do artigo. A discussão cita ganhos da fração de ejeção “até 18%” e um ganho do PUL “até 25% aos 12 meses”. A secção de resultados reporta um ganho máximo da fração de ejeção de 11%, e o ganho de 25% do PUL aos 18 meses. Este resumo segue a secção de resultados.
• A comparação com o deramiocel está desatualizada. O artigo descreve o deramiocel como tendo mostrado eficácia insuficiente. Foi publicado antes de o ensaio HOPE-3, de 106 doentes e controlado por placebo, ter reportado um resultado primário positivo. Três doentes em regime aberto não podem, de qualquer modo, ser comparados diretamente com um braço de um ensaio com ocultação.
• Os conflitos de interesses são extensos. O estudo foi financiado pela Dystrogen Therapeutics. O primeiro autor é o seu diretor médico, acionista e inventor no pedido de patente. Outro autor é o seu diretor executivo e acionista. Dois são funcionários, e os restantes cinco receberam honorários por trabalho no estudo.
• A justificação biológica é contestada. Revisores independentes salientam que repetidamente se mostrou que os mioblastos não passam da corrente sanguínea para o músculo. O artigo não mediu distrofina no músculo dos doentes, pelo que não pode mostrar que as células chegaram ao músculo nem que aí produziram distrofina.

Os autores sugerem que os efeitos podem resultar de mecanismos que não a substituição do músculo, como a transferência de mitocôndrias saudáveis, a sinalização parácrina ou a modulação imunitária. Estas continuam a ser hipóteses. O relato descreve uma série inicial, sem controlo, conduzida pela empresa, e seria necessário um ensaio aleatorizado antes de se poder confiar em qualquer dos benefícios reportados.