Manutenção dos efeitos sinérgicos da terapia combinada com células do sangue do cordão e eritropoetina após uma perfusão adicional de sangue do cordão em crianças com paralisia cerebral: estudo de extensão aberto de 1 ano de um ensaio aleatorizado controlado por placebo (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

As famílias perguntam muitas vezes se uma segunda perfusão acrescenta algo à primeira. Este estudo coreano é um dos muito poucos com dados sobre esta questão. Às crianças que tinham concluído um ensaio aleatorizado e controlado por placebo com sangue do cordão umbilical (SCU) alogénico, com ou sem eritropoetina (EPO), foi oferecida uma nova perfusão aberta de sangue do cordão 15 meses após o primeiro tratamento, e foram acompanhadas durante mais um ano. É assim possível comparar crianças que receberam sangue do cordão duas vezes com crianças que o receberam uma vez.

Os próprios autores descrevem o resultado como “dececionante”. Os ganhos no ano da extensão foram muito menores do que no primeiro ano do ensaio (1,55 contra 5,75 pontos GMFM-66; 1,97 contra 5,69 nas crianças que receberam apenas sangue do cordão nas duas vezes), e uma segunda dose não teve resultados significativamente melhores do que uma dose única. Como todas as crianças foram tratadas na extensão, não houve grupo de comparação não tratado. Os dados sugerem, no entanto, que a idade e a dose de células influenciam a resposta, e que o sangue do cordão combinado com EPO pode ter uma vantagem duradoura em crianças gravemente afetadas.

Objetivo:

Determinar se o efeito combinado do sangue do cordão e da EPO observado no ensaio original se mantém durante dois anos, e se uma perfusão adicional traz benefício adicional.

Métodos:

O estudo foi uma extensão aberta de 1 ano de um ensaio aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, no CHA Bundang Medical Center, na Coreia do Sul (NCT03130816).

Os grupos originais eram (A) SCU mais EPO, (B) SCU mais EPO placebo, (C) SCU placebo mais EPO e (D) duplo placebo. Estas designações foram mantidas para a análise, e a distribuição continuou oculta até a última criança ter recebido a segunda perfusão.

Foram convidadas todas as crianças do primeiro ensaio. Era necessário dispor de uma unidade alogénica compatível com o grupo sanguíneo, com pelo menos 2 × 10⁷ células nucleadas totais (CNT) por kg e compatibilidade em 3 ou mais dos 6 loci HLA. As exclusões incluíam pneumonia de aspiração, doença genética, coagulopatia, epilepsia refratária, hipertensão, insuficiência hepática ou renal e doença maligna.

Tratamento: no mês 15 (T15), todas as crianças receberam uma perfusão intravenosa de sangue do cordão alogénico do banco de sangue do cordão CHA, lavado imediatamente antes do uso para remover o crioprotetor, com clorfeniramina uma hora antes. Foi administrada ciclosporina oral, 7 mg/kg duas vezes por dia, durante 10 dias, de 2 dias antes a 7 dias depois da perfusão. Desta vez não foi administrada EPO. Todas as crianças continuaram a reabilitação.

A GMFM-66, a Gross Motor Performance Measure (GMPM) e as Bayley Scales of Infant Development II (BSID-II) foram pontuadas em T15 e 3, 6 e 12 meses depois (T18, T21, T27). Os subgrupos foram definidos pela gravidade (GMFCS I a III versus IV a V) e pela dose acima ou abaixo da mediana.

Resultados:

Das 88 crianças que concluíram o primeiro ensaio, 76 entraram na extensão e 69 foram analisadas (16, 19, 16 e 18 nos grupos A a D). Sete deixaram de comparecer. A idade média era de 4,29 anos (intervalo de 1,9 a 7,5), e 41 das 69 estavam no nível IV ou V da GMFCS. O grupo D tinha significativamente mais crianças gravemente afetadas (16 de 18, p = 0,045). A dose média foi de 4,4 × 10⁷ CNT por kg, inferior à do primeiro ensaio (4,8 a 5,0 × 10⁷).

Segurança:

• Quatro acontecimentos adversos em duas crianças foram considerados possivelmente relacionados. Uma criança teve tosse e náuseas durante a perfusão, que passaram em poucos minutos após um anti-histamínico. Outra, que tinha acabado de ter uma infeção respiratória, desenvolveu febre e broncopneumonia no dia seguinte e recuperou com quatro dias de antibióticos.
• Ocorreram onze acontecimentos adversos graves em cinco crianças, todos um mês ou mais após o tratamento e todos considerados provavelmente não relacionados. As convulsões foram as mais frequentes (seis acontecimentos em quatro crianças, três delas febris). Uma criança teve a primeira convulsão da sua vida, e o seu EEG antes da perfusão já tinha mostrado um padrão de crise parcial.

Pontuações motoras: as crianças no seu conjunto melhoraram em todas as medidas ao longo do ano da extensão. No entanto, o ganho na GMFM-66 entre T15 e T27 foi de 1,55 pontos, contra 5,75 pontos no primeiro ano do ensaio (p inferior a 0,05). O grupo B recebeu apenas sangue do cordão nas duas vezes e ganhou 5,69 pontos da primeira vez e 1,97 da segunda. Os grupos C e D, que receberam sangue do cordão pela primeira vez mas já tinham mais de 4 anos, ganharam apenas 1,22 e 1,05 pontos.

As crianças que receberam sangue do cordão duas vezes (grupos A e B) tenderam a ter ganhos maiores na GMFM-66 do que as que o receberam uma vez (C e D), mas a diferença não foi significativa, e não foram encontradas diferenças entre os quatro grupos aos 3, 6 ou 12 meses.

Entre as 41 crianças de nível GMFCS IV ou V, o grupo A (SCU mais EPO, depois novamente SCU) melhorou significativamente mais na GMPM do que o grupo D, medido desde o primeiro início até T27 (p inferior a 0,05). O grupo A tinha apenas 8 crianças neste subgrupo.

Dose: as crianças que receberam pelo menos 4,4 × 10⁷ CNT por kg (n = 35) ganharam mais do que as que receberam menos (n = 34) na GMFM-66 e na escala motora da BSID-II aos 6 e 12 meses, e na escala mental da BSID-II em todos os momentos (p inferior a 0,05). A dose correlacionou-se com a variação da pontuação mental ao longo do ano (r = 0,536).

Conclusões:

Os autores concluem que a combinação de sangue do cordão com EPO pode ser mais eficaz, que a vantagem pode durar dois anos em crianças com compromisso grave e que um maior número de células leva a melhores resultados. Ao contrário da sua hipótese, a repetição da dose não produziu um benefício cumulativo significativo. Pensam que o intervalo de 15 meses foi demasiado longo, notando que outros estudos de doses repetidas usaram intervalos de dias a semanas.

Explicam a fraca resposta no segundo ano sobretudo pela idade. As crianças de nível V da GMFCS atingem 90% da sua capacidade motora esperada por volta dos 2 anos e 5 meses, e as de nível IV por volta dos 3 anos e 2 meses. Esta coorte tinha em média 4,3 anos.

Os autores referem várias limitações. A extensão não tinha grupo de controlo não tratado, pelo que a melhoria não pode ser claramente separada do desenvolvimento normal. Os grupos eram desiguais na função inicial. A BSID-II tinha um efeito de teto (quatro crianças atingiram a pontuação mental máxima). A afirmação do resumo de que a terapia combinada é “mais eficaz” assenta na comparação da GMPM no subgrupo grave. A análise do grupo completo não encontrou diferenças entre grupos.

Informação de contexto:

A eritropoetina tem efeitos neuroprotetores em modelos laboratoriais. Em ratinhos recém-nascidos com lesão cerebral por privação de oxigénio, as células do sangue do cordão e a EPO em conjunto reduziram a morte celular mais do que cada uma isoladamente. O ensaio original administrou 500 UI/kg por via intravenosa duas horas antes do sangue do cordão, seguidas de cinco doses subcutâneas com intervalos de três dias.

Neste protocolo, o sangue do cordão parcialmente compatível no HLA, de um dador não aparentado, é administrado em conjunto com um ciclo de 10 dias de ciclosporina, um imunossupressor. Os autores consideram o esquema seguro no seu conjunto, mas associam o único caso de pneumonia à redução da função imunitária pela ciclosporina numa criança que tinha acabado de recuperar de uma constipação.