Terapia com células estaminais mesenquimais na ataxia cerebelosa: do laboratório à prática clínica (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Esta é uma revisão narrativa de um grupo universitário coreano que testa há vários anos células estaminais mesenquimais (CEM) humanas em modelos de ataxia cerebelosa em ratinhos. Abrange o seu trabalho em animais, os poucos estudos em humanos e o único produto de CEM para a ataxia que chegou a um ensaio controlado por placebo.

A revisão defende três pontos principais. O benefício proposto das CEM é protetor, e não se espera que as células substituam as células de Purkinje perdidas. Os autores defendem que as células de dador são preferíveis às do próprio doente, com base num resultado laboratorial sobre as CEM de doentes com ataxia. Afirmam também que a evidência em humanos ainda é escassa. A maioria dos estudos em animais revistos é dos próprios autores. Os resultados clínicos mais positivos que citam vêm de uma apresentação de uma empresa num congresso e de registos de ensaios, e não é citado nenhum artigo revisto por pares sobre eles.

Objetivo:

Avaliar a evidência pré-clínica e clínica sobre a terapia com CEM nas diferentes causas de ataxia cerebelosa, descrever um mecanismo comum e propor um plano para ensaios futuros.

Métodos:

Os autores pesquisaram a PubMed/MEDLINE, a Embase e a Cochrane Library de 2000 a 2026, combinando termos sobre CEM com “cerebellar ataxia”, “spinocerebellar ataxia”, “Purkinje cell” e “stem cell therapy”. Não são indicados números de registos analisados, avaliação da qualidade nem análise agregada, pelo que, apesar da palavra “sistemática” nos métodos, se trata de uma revisão narrativa. Os autores reconhecem que não foram abrangidos os modelos animais de ataxia imunomediada (como a anti-GAD65) nem a ataxia de Friedreich.

Resultados:

Três modelos em ratinhos (todos pré-clínicos):

• No modelo inflamatório, foi injetado LPS no cerebelo. CEM humanas de dador administradas três dias depois melhoraram o desempenho no rotarod ao longo de quatro semanas. A perda de células de Purkinje foi de cerca de 15% em vez de cerca de 40%, o TNF-alfa e a IL-1 beta desceram, e o fator TSG-6, derivado das CEM, aproximadamente duplicou.
• No modelo tóxico/do desenvolvimento, foi administrado a ratinhos recém-nascidos o medicamento de quimioterapia citarabina. CEM administradas a ratinhos adultos com défices estabelecidos melhoraram as pontuações no rotarod e no campo aberto ao longo de 12 semanas. O BDNF e o GDNF aumentaram 1,1 a 2,4 vezes no próprio cerebelo do hospedeiro, o que os autores chamam “reprogramação do tecido do hospedeiro”.
• No modelo genético (ratinhos transgénicos SCA2), as CEM só foram iniciadas depois do aparecimento dos sintomas, e o declínio no rotarod foi abrandado até às 50 semanas de idade. A revisão afirma que os ratinhos tratados mantiveram cerca de 70% da função inicial, contra 35 a 40% nos controlos. O artigo original, que resumimos separadamente, relata tempos no rotarod de 311 segundos (tratados) e 206 segundos (não tratados) às 50 semanas, a partir de 345 segundos no início. A direção é a mesma, mas as percentagens da revisão não correspondem exatamente à fonte.

Células do doente versus células de dador: um estudo de 2020 do mesmo grupo concluiu que as CEM colhidas de pessoas com ataxia cerebelosa segregavam muito menos FSTL1, TGFB1, IGFBP3 e GAS6 do que as CEM de dadores saudáveis de idade semelhante, embora passassem nos testes de identidade padrão. Os autores usam isto para defender células alogénicas (de dador) e testes de potência de cada lote. A sua explicação, alterações epigenéticas causadas por inflamação crónica, é apresentada como provável e não foi demonstrada.

Evidência em humanos:

• Um relato de caso (Ko 2021) descreve um homem de 60 anos com ataxia esporádica de início na idade adulta que recebeu CEM da medula óssea de dador por via intratecal, 3 × 10⁷ células por perfusão, em três ciclos com quatro meses de intervalo. A SARA passou de 14 para 10 aos seis meses e era de 12 aos doze meses. O único achado adverso foi um aumento ligeiro e temporário dos glóbulos brancos no LCR, que desapareceu em 7 dias. Os autores afirmam que isto não permite excluir efeito placebo, flutuação natural ou viés do observador.
• O Stemchymal é um produto de CEM alogénicas do tecido adiposo administrado por via intravenosa. Segundo a revisão, um ensaio de fase II aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo em Taiwan (NCT02540655) administrou três perfusões ao longo de 12 meses a doentes com SCA3 com SARA de 9 ou mais, e relatou estabilização na SARA e na SARA funcional, com cerca de 1,3 pontos de melhoria na SARA funcional aos 12 meses. A SCA3 não tratada agrava-se tipicamente 1,4 a 1,6 pontos SARA por ano. Um estudo japonês de fase II na SCA3 e na SCA6 é descrito como consistente, e está registado um ensaio de fase IIb nos EUA (NCT06397274). Estes resultados são citados de uma apresentação num congresso em abril de 2025. Não é referida nenhuma publicação em revista.
• Os estudos abertos anteriores são Tsai 2017 (seis doentes com SCA3 e um doente com AMS-C, uma dose intravenosa de CEM do tecido adiposo, tolerada ao longo de 12 meses) e Jin 2013 (16 doentes com SCA confirmada geneticamente, CEM do cordão umbilical, melhoria na ICARS e na Berg Balance Scale).
• Duas meta-análises chegaram a conclusões prudentes. Bhartiya 2023 agregou 3 estudos com 47 doentes e encontrou uma tendência não significativa para melhoria. Appelt 2021 não encontrou melhoria funcional estatisticamente significativa.
• Nenhum estudo relatou um acontecimento adverso grave relacionado com as CEM, formação de tecido ectópico ou de tumores.

Outras terapias celulares: as células estaminais neurais poderiam, em princípio, substituir neurónios, mas implicam mais riscos de produção, imunitários e de tumores. O transplante de células estaminais do sangue na ataxia-telangiectasia repara o sistema imunitário, mas não abranda o declínio neurológico. Na ataxia de Friedreich, os autores consideram mais lógica a abordagem com células estaminais do sangue geneticamente corrigidas, uma vez que as CEM não compensam a falta de frataxina.

Conclusões:

Os autores concluem que as CEM atuam sobre lesões comuns a jusante (inflamação e perda de apoio de fatores de crescimento) e que a área deve avançar para ensaios controlados por placebo. Enumeram os seguintes problemas em aberto:

• As perfusões intratecais repetidas de células de dador têm um risco teórico de sensibilizar o sistema imunitário. Os autores querem que os anticorpos específicos contra o dador sejam monitorizados para além dos 12 meses.
• A origem das células afeta o produto. As CEM da medula óssea, do tecido adiposo e do cordão umbilical segregam misturas diferentes, e os dadores diferem entre si.
• A dose, o intervalo e a via não estão definidos para a ataxia. Afirma-se que a administração intratecal leva mais células à parte posterior do cérebro do que a intravenosa, mas não existe uma comparação direta.
• As CEM injetadas sobrevivem pouco tempo. São detetáveis durante 1 a 4 semanas e desaparecem em grande parte ao fim de 4 a 8 semanas.
• Não há dados de segurança para além dos 12 meses na ataxia.

Propõem um ensaio de fase I/IIa com 20 a 30 doentes (SARA de 8 a 20, 12 meses) e um ensaio de fase III com 80 a 120 doentes por braço ao longo de 18 meses, dimensionado para uma diferença de 2,4 pontos na SARA.

O artigo contém uma inconsistência. A conclusão afirma que a evidência clínica “consiste atualmente num único relato de caso não controlado”, enquanto o mesmo parágrafo considera os resultados do Stemchymal a evidência controlada mais sólida disponível.

Informação de contexto:

A ataxia cerebelosa afeta cerca de 26 em cada 100 000 pessoas e inclui mais de 50 subtipos de ataxia espinocerebelosa. O mecanismo descrito na revisão é a sinalização química. As CEM libertam prostaglandina E2 e TSG-6, que fazem passar a micróglia (as células imunitárias do cérebro) de um estado de ataque para um estado calmante, e fatores de crescimento (BDNF, GDNF, IGF-1) que apoiam as células de Purkinje e as células granulares. A conversão de CEM em neurónios ocorre em taxas insignificantes. Como as células desaparecem em semanas, os autores sugerem um modelo de “atuar e sair” (hit-and-run), em que uma exposição breve desencadeia alterações protetoras mais duradouras no tecido do hospedeiro. Este modelo continua a ser uma hipótese.