PRIUM-Cell: programa de reparação in utero do mielomeningocelo com células estromais mesenquimais (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Este artigo é um protocolo de investigação e não um relatório de resultados. Descreve o PRIUM-Cell, um ensaio clínico planeado no Hospital Armand-Trousseau, em Paris, que vai acrescentar à cirurgia fetal aberta padrão da espinha bífida (mielomeningocelo) um patch de células estromais mesenquimais do cordão umbilical de dador. O patch é colocado diretamente sobre a medula espinal exposta do bebé antes do encerramento do defeito, entre as 23 e as 26 semanas de gravidez. O artigo original está em francês, com um resumo em inglês.

Nenhum doente tinha sido tratado quando o artigo foi escrito, pelo que não contém dados de segurança ou de eficácia em humanos. A justificação do ensaio assenta nas experiências da própria equipa em fetos de cordeiro, nas quais o patch melhorou o movimento e a continência, e nos dados de segurança das células mesenquimais usadas noutras doenças. O ensaio é pequeno (13 gestações), não tem grupo de controlo e o seu principal objetivo é mostrar que o patch pode ser aplicado em segurança. Foi concebido para decidir se vale a pena fazer um ensaio maior, não para provar que o tratamento funciona.

Objetivo:

Avaliar se um patch de células estromais mesenquimais alogénicas (de dador) derivadas do cordão umbilical (UC-MSC) pode ser aplicado durante a cirurgia fetal aberta do mielomeningocelo e se é seguro para o recém-nascido. Os objetivos secundários são a segurança para a mãe e para a criança até aos 36 meses e os sinais iniciais de benefício para a criança até aos 36 meses.

Métodos:

O artigo explica o raciocínio por detrás do ensaio. Desde 2011 que está demonstrado que a cirurgia fetal da espinha bífida melhora os resultados em comparação com a cirurgia após o nascimento, com um ganho de um a dois níveis motores em 40% das crianças e metade do risco de hidrocefalia com necessidade de tratamento. O benefício é parcial: só 71% das crianças operadas andam de forma independente e 62% ainda precisam de cateterização vesical diária. Por isso, a equipa desenvolveu um patch de células destinado a melhorar a reparação da medula espinal durante a operação.

Ao longo de oito anos, a equipa testou patches feitos com células do cordão umbilical de ovelha e, mais tarde, de cordão umbilical humano, num modelo ovino de espinha bífida. Com células de ovelha, relataram uma função motora e urinária claramente melhor, melhor preservação do tecido da medula espinal e das células nervosas e menos cicatrização entre a medula e a pele. Com células humanas em ovelhas, o benefício motor foi menor. Não foram observados efeitos secundários maternos, fetais ou neonatais, as células não se deslocaram do patch e não foram encontradas células na medula espinal 53 dias após a cirurgia. Os autores interpretam este último ponto como sinal de que as células não se transformam em células nervosas e atuam provavelmente libertando fatores protetores e antifibróticos. Em laboratório, as células segregaram fatores como BDNF, NGF, Galectina-1, MFG-E8 e HGF.

Resultados:

Como protocolo, o artigo apresenta o que está planeado e não resultados.

Desenho: ensaio de fase I/II prospetivo, num único centro, aberto e não comparativo, com um desenho A’Hern de uma etapa. Não há grupo de controlo nem ocultação.

Quem pode participar: grávidas adultas com cobertura de seguro de saúde em França e que falem francês, com um único feto com mielomeningocelo ou mielosquise (uma forma plana de espinha bífida aberta) cujo nível superior se situe entre a primeira vértebra torácica (T1) e a primeira sacral (S1), com malformação de Chiari tipo 2, com menos de 26 semanas de gravidez e sem outra malformação ou anomalia genética. As exclusões incluem gémeos ou mais, risco elevado de parto pré-termo (por exemplo, colo do útero com menos de 25 mm ou parto pré-termo anterior), cicatriz uterina prévia no corpo do útero, placenta prévia, índice de massa corporal acima de 35, malformação uterina, angulação anormal da coluna fetal, impossibilidade de anestesia geral, e VIH, hepatite B ou hepatite C.

Número de doentes: 13 gestações.

Produto celular e dose: um patch de 17 milhões de UC-MSC alogénicas sobre um suporte semirrígido (o material do suporte não é descrito neste artigo), produzido segundo as normas de Boas Práticas de Fabrico pela unidade de terapia celular e génica Centre MEARY dos hospitais públicos de Paris (AP-HP). O número de células foi escolhido com base no trabalho da equipa em animais.

Momento e procedimento: o patch é aplicado sobre toda a medula espinal fetal exposta durante a cirurgia fetal aberta padrão do centro, às 23 a 26 semanas, e o defeito é depois fechado em duas camadas por cima. As mães ficam internadas 7 dias sob vigilância apertada e são depois vistas semanalmente até ao parto.

Resultado principal: uma medida combinada de sucesso. O patch tem de ser aplicado na totalidade e o defeito fechado por cima, e o bebé não pode ter complicações ao nascimento, ou seja, tem de ter uma cicatriz sarada, sem infeção da ferida nem fuga de líquido cefalorraquidiano. O ensaio será considerado digno de continuação se pelo menos 8 dos 13 procedimentos tiverem sucesso. Os limiares são uma taxa de sucesso de 30%, abaixo da qual a técnica é considerada insuficientemente eficaz, e de 70% como objetivo.

Resultados secundários:

• Complicações maternas durante a cirurgia, a gravidez, o parto e após o nascimento (por exemplo, hemorragia com necessidade de transfusão, rutura precoce das membranas antes das 37 semanas, infeção no útero, pré-eclâmpsia).
• Segurança do recém-nascido: nascimento antes das 37 semanas e complicações graves da prematuridade, além de verificação de tumores às 8 semanas (exame clínico, ecografia transfontanelar e ressonância magnética cerebral) e aos 36 meses (exame e ressonância magnética cerebral).
• Eficácia às 8 semanas: ressonância magnética ou ecografia do cérebro e da coluna (tamanho dos ventrículos, malformação de Chiari, medula presa, siringomielia), nível motor em comparação com o nível observado antes do nascimento, jato urinário e hábitos intestinais.
• Eficácia aos 36 meses: ressonância magnética, necessidade de derivação ou de nova cirurgia da coluna, marcha (independente, com ortóteses ou em cadeira de rodas), ecografia do aparelho urinário, estudo urodinâmico, infeções urinárias, necessidade de cateterização ou de medicação para a bexiga, obstipação, laxantes, clisteres e fraldas, avaliação do desenvolvimento com a Bayley-4 e se a criança começou a frequentar a creche.

Financiamento e situação: financiado pelo programa hospitalar nacional francês de investigação clínica (PHRC national 2023, projeto PHRC-23-0079). O artigo não indica número de registo do ensaio, data de início nem situação da autorização regulamentar, e não são apresentados resultados de doentes.

Conclusões:

Os autores esperam que o patch melhore a reparação da medula espinal e, com ela, os resultados motores e vesicais em bebés humanos, tal como em ovelhas. Se os resultados forem positivos, planeiam um ensaio de fase III a nível europeu, uma versão para cirurgia fetoscópica e, possivelmente, outras operações à medula espinal em crianças e adultos.

É necessária alguma cautela. Tudo o que é dito sobre benefício vem de estudos em animais, e com células humanas o benefício em ovelhas foi menor do que com células de ovelha. O ensaio vai avaliar as suas 13 crianças sem grupo de controlo, pelo que qualquer afirmação posterior de melhor função será difícil de separar do efeito conhecido da própria cirurgia fetal. O resultado principal é sobretudo o sucesso cirúrgico e de segurança, não a melhoria da função. Os autores escrevem que a procura de tumores é uma opção “teórica”, porque não esperam danos, mas uma amostra de 13 só consegue detetar problemas frequentes. O artigo omite também alguns detalhes práticos, como o material do suporte e a informação de registo.

Informação de contexto:

A equipa do Hospital Armand-Trousseau (AP-HP, Sorbonne Université) dirige o centro francês de referência de doenças raras para a espinha bífida e conduziu anteriormente os ensaios de cirurgia fetal PRIUM (NCT01983345) e PRIUM 2 (NCT04770805). Recebe uma a duas doentes referenciadas por semana. Em França, mais de 90% dos casos são diagnosticados antes do nascimento, e 78 a 90% destas gravidezes terminam numa interrupção médica, consoante a região.

Para apoiar a segurança, os autores citam uma meta-análise de 55 ensaios aleatorizados (2696 doentes) com células mesenquimais administradas na corrente sanguínea, em que uma febre passageira foi o único efeito secundário associado às células, e uma meta-análise de 2024 de 9 ensaios aleatorizados (540 adultos) com células injetadas no líquido cefalorraquidiano, que não encontrou efeitos secundários graves. Nenhuma envolveu gravidez ou tratamento fetal. Referem que a única outra equipa a fazer este trabalho é o grupo de Diana Farmer na UC Davis, que usa células mesenquimais da placenta do início da gestação e iniciou o ensaio CuRe (NCT04652908) em 2021. Na altura em que o artigo foi escrito, os seus resultados ainda não tinham sido publicados.

Os autores declaram não ter conflitos de interesse. Vários deles publicaram os estudos anteriores em ovelhas em que o ensaio se baseia.