Abordagens de medicina regenerativa em crianças com paralisia cerebral: revisão sistemática da segurança e da eficácia clínicas (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Esta revisão sistemática da Universidade de Jazan, na Arábia Saudita, com coautores de outras instituições sauditas e sudanesas, reúne 18 estudos clínicos de tratamentos celulares e outros tratamentos regenerativos relacionados em crianças com paralisia cerebral, abrangendo 1087 crianças. Inclui ensaios aleatorizados e também estudos abertos, retrospetivos e não controlados.

Os autores não combinaram os resultados estatisticamente. Consideraram os estudos demasiado diferentes no desenho, no produto celular, na dose, nas medidas de resultado e no seguimento para que uma meta-análise fizesse sentido, pelo que os resultados são descritos estudo a estudo. Na sua leitura, os produtos derivados do cordão umbilical, sobretudo o sangue do cordão com eritropoetina, deram os ganhos motores mais claros, as células derivadas da medula óssea deram resultados mais modestos e variáveis, e os efeitos secundários foram sobretudo ligeiros e de curta duração. Concluem que o tratamento deve continuar a ser considerado experimental e usado no âmbito de ensaios clínicos bem desenhados. Como nada foi agregado, a revisão não apresenta uma dimensão global do efeito, e partes do texto contêm erros de contagem e de designação, descritos abaixo.

Objetivo:

Avaliar a eficácia e a segurança das terapias de medicina regenerativa em crianças com paralisia cerebral, com atenção ao desenho dos estudos, às medidas de resultado e à qualidade da evidência.

Métodos:

O protocolo foi registado no PROSPERO (CRD420251083077) e a revisão segue a lista de verificação PRISMA. A PubMed, a Web of Science, a Cochrane Library e a ScienceDirect foram pesquisadas em julho de 2025 à procura de estudos em inglês publicados entre janeiro de 2010 e janeiro de 2025.

Eram elegíveis ensaios controlados aleatorizados, estudos de intervenção não aleatorizados, estudos de coorte prospetivos ou retrospetivos e séries de casos com pelo menos 3 crianças com qualquer tipo de paralisia cerebral. As intervenções podiam ser produtos derivados do cordão umbilical, células estaminais mesenquimais (CEM) de qualquer origem, terapias celulares derivadas da medula óssea ou adjuvantes biológicos administrados com elas, como a eritropoetina (EPO) ou o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF). Os estudos tinham de relatar a função motora (por exemplo a Gross Motor Function Measure, GMFM), resultados cognitivos ou de desenvolvimento, ou acontecimentos adversos. Foram excluídos relatos de casos, trabalho em animais e em laboratório, revisões, resumos de congressos e estudos que não eram de acesso aberto.

Três revisores fizeram a triagem dos registos e dois extraíram os dados. Os ensaios aleatorizados foram avaliados com a ferramenta Cochrane RoB 2 e os estudos não aleatorizados com a ROBINS-I. Os resultados foram sintetizados de forma narrativa por classe de intervenção, desenho do estudo e domínio de resultado (motor, cognitivo e segurança).

Resultados:

A pesquisa encontrou 410 registos. Depois de retirados 176 duplicados e 173 registos assinalados por ferramentas automáticas, foram triados 61, avaliados 39 em texto integral e incluídos 18. Dos 21 excluídos na fase de texto integral, 12 foram retirados por não serem de acesso aberto.

Os 18 estudos eram 10 ensaios controlados aleatorizados, três ensaios abertos e cinco estudos não aleatorizados. Vinham da China, da Coreia, dos Estados Unidos, do Irão, da Polónia e do Vietname, e incluíam entre 15 e 107 crianças cada. As idades na inclusão foram indicadas como 6 meses a 17 anos, a maioria das crianças tinha paralisia cerebral espástica ou mista, e a gravidade muitas vezes não foi descrita em pormenor.

Por número de crianças, 73,5% (799) receberam produtos derivados do cordão umbilical, 20,3% (221) produtos derivados da medula óssea, 1,8% (20) um produto misto do cordão umbilical ou da medula óssea e 4,3% (47) G-CSF. Por estudo, 13 usaram produtos derivados do cordão umbilical (incluindo CEM da geleia de Wharton), quatro usaram células autólogas derivadas da medula óssea (incluindo células semelhantes a células estaminais neurais obtidas a partir de CEM da medula óssea) e um usou G-CSF. Os produtos estudados incluíram:

• Sangue do cordão umbilical alogénico ou autólogo administrado por via intravenosa, isoladamente ou com EPO (vários ensaios coreanos e dos EUA)
• CEM do cordão umbilical ou do sangue do cordão administradas por via intravenosa, em quatro perfusões em dois ensaios chineses, um dos quais usou uma dose fixa de 5 × 10⁷ células por perfusão
• Células mononucleares do sangue do cordão (dose intratecal única de 5 × 10⁶ por kg, Irão) e sangue do cordão alogénico administrado por via intratecal em 4 a 8 injeções de 2 a 3 × 10⁷ células (estudo chinês retrospetivo)
• CEM da geleia de Wharton, administradas por punção lombar em 4 a 8 doses (China) ou em perfusões alogénicas (estudo polaco retrospetivo)
• CEM ou células mononucleares da medula óssea administradas por via intratecal (China, Irão, Vietname) e, num ensaio cruzado dos EUA, células mononucleares autólogas da medula óssea ou do sangue do cordão na dose de 6 × 10⁶ células por kg
• G-CSF intravenoso na dose de 10 μg/kg durante 5 dias, seguido de reperfusão de células do sangue periférico mobilizadas (Coreia)

A via intravenosa foi usada em 10 estudos e a intratecal em seis, e alguns usaram vias combinadas ou outras. Sete estudos administraram uma dose única e 11 administraram doses repetidas com intervalos de semanais a mensais. As doses relatadas variaram entre cerca de 10⁶ e 10⁸ células por kg. A maioria dos protocolos foi combinada com reabilitação, cujo conteúdo e intensidade foram descritos de forma inconsistente.

Resultados motores e outros: a GMFM foi o resultado relatado de forma mais consistente. Os autores descrevem melhorias moderadas com produtos derivados do cordão umbilical, sobretudo sangue do cordão isolado ou com EPO, muitas vezes acima da diferença mínima clinicamente importante em vários ensaios. As CEM derivadas do cordão umbilical produziram ganhos clinicamente significativos mas irregulares, e os produtos derivados da medula óssea ganhos mais modestos. Vários ensaios aleatorizados relataram ganhos na GMFM estatisticamente significativos em relação aos controlos (P<0,05), mas as dimensões do efeito e os intervalos de confiança foram relatados de forma inconsistente, e a revisão não apresenta valores próprios. Vários ensaios controlados por placebo sugeriram que doses de células mais altas e combinações como sangue do cordão com EPO tiveram melhores resultados do que tratamentos isolados ou placebo. No ensaio cruzado com G-CSF, os investigadores originais concluíram que a melhoria pode ter vindo apenas do G-CSF, sem contributo das células reperfundidas.

Segurança: havia dados de segurança para quase todos os estudos. Os efeitos secundários comuns foram febre transitória, dor de cabeça, perturbações gastrointestinais, infeções respiratórias ligeiras, dor nas costas e desconforto transitório após a injeção intratecal. Os autores referem que os protocolos intratecais relataram mais acontecimentos relacionados com o procedimento (dor de cabeça, dor nas costas, irritabilidade) do que os intravenosos, nos quais se observaram sobretudo reações ligeiras à perfusão. Os acontecimentos graves foram poucos. Incluíram agravamento das convulsões em casos isolados (uma criança do estudo polaco precisou de mudar de medicação por agravamento da epilepsia) e uma morte, num ensaio coreano com sangue do cordão, atribuída a uma causa não relacionada com o tratamento. Não foram relatados cancros relacionados com o tratamento, reações ao transplante nem formação de tecido ectópico durante o seguimento disponível, que foi na maioria curto.

Risco de viés: os 10 ensaios aleatorizados foram classificados com risco baixo a moderado nos principais domínios, com a ocultação da distribuição e a ocultação por vezes pouco claras. Os estudos abertos e observacionais tinham um risco maior de confusão e de viés de desempenho. As classificações por estudo são apresentadas apenas numa figura e nas tabelas suplementares.

Conclusões:

Os autores concluem que as abordagens regenerativas mostram uma melhoria funcional promissora e uma segurança a curto prazo tranquilizadora, sobretudo nas terapias derivadas do cordão umbilical. A qualidade variável dos estudos e os dados limitados a longo prazo impedem recomendações sobre o melhor tipo de célula, dose ou via. Afirmam que as terapias devem ser consideradas experimentais e limitadas a ensaios clínicos bem desenhados, que os resultados não sustentam o uso clínico de rotina e que devem ser vistas como complemento da reabilitação e não como sua substituição.

Os autores enumeram estas limitações: exclusão de estudos que não eram de acesso aberto, ausência de meta-análise e portanto de dimensões do efeito agregadas, heterogeneidade considerável entre estudos, ausência de avaliação formal do viés de publicação, amostras pequenas, desenhos frequentemente não aleatorizados, ocultação incompleta mesmo nos melhores ensaios, e relato seletivo de resultados com atribuição variável dos acontecimentos adversos.

As seguintes limitações resultam do texto integral:

• A exclusão de estudos que não eram de acesso aberto foi responsável por 12 das 21 exclusões em texto integral, mais do que qualquer outra razão, pelo que a seleção depende em parte do modelo de publicação e não da qualidade dos estudos.
• A síntese narrativa não apresenta números para os ganhos motores, pelo que afirmações como “melhorias moderadas” e “acima” da diferença clinicamente importante não podem ser verificadas a partir da própria revisão.
• Os estudos abertos e não controlados são descritos ao lado dos ensaios aleatorizados, e os próprios autores referem que a reabilitação, o envolvimento dos cuidadores e a regressão para a média podem ter inflacionado os resultados não controlados.
• Há inconsistências internas. O resumo indica 73% como a proporção de intervenções, enquanto os resultados indicam 73,5% como a proporção de doentes. Uma frase afirma que 53% dos participantes em oito estudos receberam CEM de origem “área sob a curva (AUC)”, o que parece ser um erro, e a maioria dos estudos citados usou sangue do cordão e não CEM. O texto descreve também 22 registos adicionais encontrados em registos de ensaios, enquanto o diagrama de fluxo mostra 22 registos excluídos na triagem. O ensaio de 2017 da Carolina do Norte com sangue do cordão autólogo (Sun e colegas) aparece na tabela como sangue do cordão alogénico, e o intervalo de publicação indicado (2012 a 2025) e o intervalo de idades (a partir dos 6 meses) não correspondem à tabela, onde os estudos mais antigos são de 2013 e um estudo incluiu crianças a partir de um mês de idade.
• O estudo de extensão aberto coreano é incluído como estudo separado, embora as suas crianças provenham de um ensaio aleatorizado incluído.
• Os estudos incluídos foram publicados até 2025 e a pesquisa terminou em janeiro de 2025, pelo que vários ensaios e meta-análises recentes não são abrangidos.

A revisão não teve financiamento, e os autores declaram não ter conflitos de interesses. Um dos ensaios aleatorizados incluídos (Gu e colegas, 2020) usou CEM do cordão umbilical fornecidas pela Shenzhen Beike Biotechnology.

Informação de contexto:

A paralisia cerebral resulta de uma lesão não progressiva do cérebro em desenvolvimento e é a principal causa de incapacidade física em crianças. O tratamento atual concentra-se na espasticidade, na correção esquelética e na reabilitação, que não conseguem reverter a lesão original.

Os autores sugerem que a maioria dos protocolos atua através de mecanismos sobrepostos: modulação da inflamação, neuroproteção e apoio ao crescimento axonal, à plasticidade sináptica e à reparação do próprio cérebro, e não por verdadeira substituição das células perdidas. Consideram isto compatível com os ganhos funcionais relatados sem evidência clara de regeneração estrutural na maioria dos ensaios. Na sua opinião, a via de administração influencia sobretudo para onde vão as células e quantas chegam ao sistema nervoso, e não a forma como atuam, embora refiram que a evidência direta sobre isto na paralisia cerebral é limitada.