Terapia intravenosa repetida com células derivadas de cardiosferas na distrofia muscular de Duchenne em fase avançada (HOPE-2): ensaio de fase 2, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo

Principais pontos e resultados:

O HOPE-2 foi o primeiro ensaio em dupla ocultação e controlado por placebo de uma terapia celular na distrofia muscular de Duchenne (DMD). As células, CAP-1002 (agora chamadas deramiocel), são células derivadas de cardiosferas, cultivadas a partir de corações de dadores. Não são células estaminais mesenquimatosas. Os rapazes que receberam as células perderam menos função do braço ao longo de um ano do que os que receberam placebo.

O tamanho do ensaio limita este resultado. Estava planeado para 84 participantes e parou aos 20, dos quais apenas 8 receberam as células. O método estatístico foi alterado depois de os dados não se ajustarem ao modelo planeado. Um rapaz teve uma reação alérgica grave. O fabricante financiou o ensaio e cinco autores eram seus funcionários. O resultado serviu de sinal que justificou o ensaio HOPE-3, de maior dimensão, entretanto já publicado.

Objetivo:

Avaliar a segurança e a eficácia de quatro perfusões intravenosas de células alogénicas derivadas de cardiosferas, com três meses de intervalo, em rapazes e homens jovens com DMD em fase avançada.

Métodos:

Os participantes eram do sexo masculino, com 10 anos ou mais, com DMD confirmada geneticamente, recrutados em sete centros dos EUA. Eram não deambulantes ou deambulantes em fase avançada (uma caminhada de 10 metros que demorava mais de 10 segundos). Precisavam de uma pontuação de entrada na Performance of Upper Limb (PUL) de 2 a 5, o que significa que já não conseguiam alcançar totalmente acima da cabeça, mas ainda conseguiam levar a mão à boca, e de pelo menos 12 meses de tratamento com glucocorticoides, com dose estável durante 6 meses. Os rapazes com pontuação 6 foram excluídos porque pioram demasiado devagar para mostrar uma diferença num ano, e os com pontuação 0 ou 1 porque restava demasiado pouco músculo do braço para medir um efeito.

Foram incluídos vinte e seis entre março de 2018 e março de 2020. Seis não passaram o rastreio. Oito foram aleatorizados para CAP-1002 e 12 para placebo. A idade média era 14 anos. Dezoito dos 20 eram não deambulantes.

Dois corações de dadores deram origem a 12 lotes de células, verificados por marcadores de superfície (99,6% positivas para CD105, 0,4% positivas para CD45), viabilidade e testes virais e microbianos. Cada dose foi de 150 milhões de células em 20 mL de solução de criopreservação. O placebo foi a mesma solução sem células.

As perfusões foram administradas nos meses 0, 3, 6 e 9, em regime ambulatório, com a avaliação final no mês 12. Depois de um rapaz ter tido uma reação alérgica grave, o protocolo foi alterado a 17 de janeiro de 2019 para acrescentar um pré-tratamento. Este consistia numa dose de glucocorticoide oral mais elevada do que a habitual 12 a 14 horas e de novo 2 a 3 horas antes da perfusão, mais um anti-histamínico H1 e famotidina intravenosa uma hora antes.

O critério de avaliação principal foi a alteração aos 12 meses na parte de nível médio (cotovelo) da escala PUL 1.2. Os critérios secundários foram a mesma medida aos meses 3, 6 e 9, e o espessamento regional da parede cardíaca na ressonância magnética cardíaca. Os critérios exploratórios foram a PUL 2.0, outras medidas de ressonância magnética, provas respiratórias, uma escala de função do braço reportada pelo doente, a CK-MB e um painel de citocinas.

Duas coisas mudaram durante o ensaio. Primeiro, o promotor suspendeu o recrutamento por razões de financiamento. Após uma análise intercalar de futilidade e o conselho da FDA para avançar rapidamente para a fase 3, o recrutamento ficou limitado a 20. Nessa altura, o promotor anunciou publicamente resultados gerais sem ocultação. Os autores afirmam que os clínicos, as famílias e a equipa do ensaio se mantiveram em ocultação. Segundo, o modelo estatístico planeado não passou nas verificações de normalidade nesta amostra pequena, pelo que os resultados foram reanalisados com ordens percentuais. Apenas o critério principal foi testado formalmente. Todos os outros valores de p são nominais.

Resultados:

Função do braço (critério principal): A análise incluiu 8 participantes com CAP-1002 e 11 com placebo. Aos 12 meses, a pontuação PUL 1.2 de nível médio tinha descido 0,8 pontos com CAP-1002 e 3,4 pontos com placebo, uma diferença de 2,6 pontos (diferença percentual 36,2; p = 0,014). Os autores descrevem-no como um abrandamento de 71% da perda de função. Os dois grupos continuaram a piorar.

• Aos 6 meses, a diferença foi de 1,5 pontos (p = 0,047).
• Aos 3 meses (1,2 pontos) e aos 9 meses (1,5 pontos), as diferenças não foram estatisticamente significativas.
• A PUL 1.2 total favoreceu o CAP-1002 em 3,2 pontos (p = 0,017) e a PUL 2.0 total em 1,8 pontos (p = 0,040).
• As pontuações ao nível do ombro e da mão não diferiram entre os grupos.

Coração: O critério cardíaco secundário pré-especificado, o espessamento regional da parede, não favoreceu o CAP-1002. Entre as medidas exploratórias, a FEVE subiu 0,1 pontos percentuais com CAP-1002 e desceu 3,9 pontos com placebo, uma diferença de 4,0 pontos. Os volumes cardíacos indexados e a CK-MB como proporção da CK total também favoreceram o CAP-1002 (p = 0,025 para a CK-MB). A cicatrização cardíaca não foi medida porque não foi administrado contraste de gadolínio.

Respiração e função reportada pelo doente: Não houve diferenças significativas, exceto no débito expiratório máximo em percentagem do previsto.

Segurança: Houve 69 perfusões no total. Não houve mortes, nem problemas respiratórios agudos após a perfusão, nem síndrome de sensibilização imunitária.

• Ocorreram reações de hipersensibilidade em 3 de 8 (38%) com CAP-1002, com 5 acontecimentos no total, e em nenhum com placebo.
• Uma delas foi uma reação alérgica aguda durante a segunda perfusão de um rapaz, antes de o pré-tratamento ser introduzido. Precisou de adrenalina intramuscular e de uma noite no hospital, e não recebeu mais perfusões.
• Depois de o pré-tratamento ser introduzido, 42 perfusões produziram um acontecimento de hipersensibilidade, que não precisou de adrenalina.
• Ocorreram acontecimentos relacionados com o tratamento em 3 de 8 com CAP-1002 (hipersensibilidade, tonturas, alteração do paladar, dor de garganta) e em 2 de 12 com placebo (alteração do paladar, rubor).
• Três participantes com placebo abandonaram o ensaio, dois após duas perfusões e um após uma única perfusão.

Conclusões:

Os autores concluem que o CAP-1002 parece seguro e eficaz na redução da deterioração da função do braço na DMD em fase avançada, e que são necessários estudos mais longos para confirmar a durabilidade e a segurança para além dos 12 meses. Continuam a ser necessários ensaios em rapazes mais novos e deambulantes.

As limitações que enumeram são a amostra pequena, o seguimento de apenas 12 meses, a exclusão de rapazes com a melhor e a pior função do braço, o número insuficiente de participantes para avaliar os resultados respiratórios e a ausência de medição da cicatrização cardíaca. Notam que a administração repetida de células de dadores pode ativar o sistema imunitário adaptativo, e que eram necessários ensaios maiores para estabelecer o verdadeiro risco de reações alérgicas.

Informação de contexto:

Os autores atribuem o efeito a exossomas que transportam microRNAs (miR-146a, miR-181b) e fragmentos de Y RNA que levam os macrófagos para um estado de cicatrização e tornam os fibroblastos menos propensos à formação de cicatrizes. A distrofina não é restaurada. No painel de citocinas, o interferão gama e a IL-5 estavam aumentados aos 3 meses e suprimidos aos 6 meses.

O ensaio foi dimensionado para uma alteração de 1 ponto na PUL de nível médio. Uma diferença de um ponto tem significado clínico nesta escala, porque um ponto pode significar perder a capacidade de levar a mão à boca, levantar um objeto de cima de uma mesa ou retirar uma tampa.

O resumo publicado indica o intervalo de confiança a 95% do resultado principal como 12,7 a 59,7. A secção de resultados do texto completo indica 7,9 a 64,5, e a discussão indica uma terceira versão. A estimativa pontual, 36,2 percentis ou 2,6 pontos, é a mesma em todo o texto. Este resumo segue a secção de resultados.