Segurança e eficácia da terapia com células estaminais mesenquimais na atrofia de múltiplos sistemas: resumo de uma revisão sistemática

Principais pontos e resultados:

A atrofia de múltiplos sistemas (AMS) é uma doença neurodegenerativa de evolução rápida, sem tratamento que a abrande. A sua forma cerebelosa, a AMS-C, manifesta-se sobretudo como ataxia. Esta revisão sistemática abrange os ensaios clínicos de terapia celular na AMS publicados até setembro de 2025. Encontrou sete estudos com 123 participantes, a maioria com AMS-C.

Os procedimentos foram tolerados e os efeitos secundários foram sobretudo ligeiros. Vários estudos observaram um agravamento mais lento durante alguns meses após o tratamento. Os autores não consideram isto uma prova de eficácia, porque apenas dois dos sete estudos eram aleatorizados e os dados eram demasiado inconsistentes para serem agregados numa meta-análise.

Objetivo:

Avaliar a segurança da terapia com células estaminais mesenquimais (CEM) em adultos com AMS provável ou confirmada e, secundariamente, o seu efeito na progressão da doença, medido com a Unified MSA Rating Scale (UMSARS: pontuação total, parte I para as atividades diárias, parte II para o exame motor).

Métodos:

A revisão foi registada no PROSPERO (CRD420251137238) e seguiu o PRISMA 2020. Foram pesquisadas a PubMed, a Scopus, a Web of Science e a Cochrane CENTRAL até 16 de setembro de 2025, sem data de início. Dois revisores trabalharam de forma independente. O viés foi avaliado com o Cochrane RoB 2 (ensaios aleatorizados) e o ROBINS-I (outros estudos). Foram excluídos doentes com outra doença neurodegenerativa ou com uma pontuação no Mini-Mental State de 24 ou menos.

Dos 951 registos, 21 foram lidos na íntegra e sete foram incluídos:

• Lee 2008, Coreia do Sul. Ensaio aleatorizado aberto, 11 tratados e 18 controlos, CEM autólogas da medula óssea, por via intra-arterial e depois intravenosa.
• Lee 2012, Coreia do Sul. Aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo, 16 tratados e 17 com placebo, todos com AMS-C, CEM autólogas da medula óssea (uma dose intra-arterial de 4 × 10⁷ células e depois três doses intravenosas nos meses 1, 2 e 3).
• Tsai 2017, Taiwan. Aberto, CEM alogénicas do tecido adiposo por via intravenosa, em seis doentes com SCA3 e um doente com AMS-C (só o doente com AMS conta aqui).
• Singer 2019, EUA. Escalonamento de dose de fase I/II, 24 doentes (19 com AMS-C), CEM autólogas do tecido adiposo por via intratecal, desde uma dose única de 1 × 10⁷ células até duas doses de 1 × 10⁸ com um mês de intervalo.
• Chung 2021, Coreia do Sul. Fase I, 9 doentes com AMS-C, CEM autólogas da medula óssea por via intra-arterial em três níveis de dose.
• Yu 2021 e Gong 2022, China. Estudos de 20 e 7 doentes com células mononucleares do sangue do cordão umbilical, que não são CEM cultivadas, injetadas por punção do espaço atlanto-occipital lateral, no topo do pescoço.

As idades médias eram de 55 a 58 anos. Contando a partir da tabela 1 da revisão, os 123 participantes incluem 35 doentes de controlo ou placebo, pelo que cerca de 88 pessoas com AMS receberam células.

Resultados:

Risco de viés: Lee 2012 foi classificado com “algumas preocupações”, porque o procedimento intra-arterial não podia ser totalmente ocultado e faltavam alguns dados de resultados secundários. Lee 2008 foi classificado com risco elevado. Os cinco estudos de braço único foram todos classificados como graves ou críticos. Sem grupo de controlo, não é possível separar um efeito do tratamento da variação natural, da regressão à média, de outros tratamentos ou da resposta ao placebo.

Segurança:

• Em nenhum estudo foi atribuída às células uma toxicidade grave.
• Com a administração intra-arterial, a principal preocupação foram pequenas áreas isquémicas na ressonância magnética. Em Lee 2008, 7 doentes tratados tiveram estas lesões, sem sintomas, e 6 tiveram febre. Em Lee 2012 houve 4 lesões isquémicas agudas no grupo das células e 6 no grupo placebo, o que sugere que o responsável foi o procedimento com cateter e não as células.
• Com a administração intratecal (Singer), foram registados 50 acontecimentos adversos, 26 dos quais atribuídos ao produto de CEM. A ressonância magnética mostrou raízes nervosas espessadas ou com ligeiro realce na base da coluna em todos os doentes dos escalões de dose média e alta. Cerca de metade deles teve um ligeiro desconforto nas costas e nenhum teve défices neurológicos.
• Com as células mononucleares do sangue do cordão, Yu relatou 3 dores de cabeça ligeiras e 1 febre ligeira, e Gong relatou 1 febre e 1 caso de dor no local da punção. Todos se resolveram em horas a dias.
• O único acontecimento que os revisores consideraram possivelmente relacionado com as células foi um realce leptomeníngeo (um sinal de perturbação da barreira hematoencefálica) num doente de dose baixa do ensaio de Chung.

Eficácia:

• Lee 2012 foi o único ensaio com ocultação. A UMSARS total subiu de 40,1 para 49,6 com células e de 39,5 para 55,8 com placebo ao longo de um ano (p = 0,047). Para a parte II, o valor de p foi de 0,008. A diferença tornou-se evidente por volta do dia 240 e depois diminuiu.
• Singer 2019 relatou uma progressão de 0,40 ± 0,59 pontos UMSARS por mês, contra 1,44 ± 1,42 em controlos históricos emparelhados (p = 0,004), com melhores resultados nos escalões de dose mais alta. Os doentes tratados continuaram a agravar-se, cerca de 15% ao longo do ano, contra 53,5% na comparação histórica.
• Em Chung 2021, os grupos de dose média e alta agravaram-se mais lentamente do que o grupo de dose baixa, mas não de forma significativa (p = 0,096).
• Em Gong 2022, a UMSARS total melhorou de 42,6 para 25,7 no melhor momento, 3 a 6 meses após o tratamento, e depois foi voltando a 35,1 no último seguimento, aos 3 a 5 anos.
• Em Yu 2021, a parte II melhorou de 30,2 para 24,3 aos seis meses.

Há dois padrões que se repetem. O benefício atingiu o máximo por volta dos 3 a 8 meses e depois foi-se desvanecendo. Os doentes tratados mais cedo, com pontuações iniciais mais baixas, tenderam a responder melhor.

Conclusões:

Os autores descrevem a terapia com CEM como uma “abordagem experimental promissora” que pode abrandar temporariamente a deterioração, sobretudo numa fase precoce da doença, e afirmam depois que “a evidência atual é insuficiente para estabelecer uma eficácia clínica definitiva”. Pedem ensaios aleatorizados maiores com produtos celulares padronizados, pelo menos 24 meses de seguimento, testes de doses repetidas por volta dos 6 a 8 meses, biomarcadores objetivos como a cadeia leve dos neurofilamentos e uma comparação direta entre a administração intratecal e a intra-arterial.

A revisão tem algumas inconsistências internas. O resumo afirma que ocorreram acontecimentos adversos em 65 a 70% dos participantes, mas este valor não é derivado em nenhum ponto do texto. Os critérios de elegibilidade declarados excluem estudos sem comparação, mas cinco dos sete estudos incluídos são de braço único. Uma frase atribui uma comparação com placebo ao ensaio de Singer, que não tinha braço placebo, embora a discussão a atribua corretamente a Lee 2012. Os números da triagem não batem certo exatamente. A revisão é mais útil como panorama dos ensaios existentes.

Informação de contexto:

Na AMS, a alfa-sinucleína mal dobrada acumula-se nos oligodendrócitos, as células que isolam as fibras nervosas. A sobrevivência mediana é de 6 a 10 anos desde os primeiros sintomas. O diagnóstico em vida é imperfeito. A revisão cita um valor de 62% de casos com diagnóstico clínico confirmados na autópsia, pelo que qualquer ensaio pequeno pode incluir pessoas que não têm AMS.

Os revisores assinalam que os dois estudos chineses usaram células mononucleares do sangue do cordão, uma população mista de células estaminais do sangue, células imunitárias e progenitores endoteliais. Estas diferem biologicamente das CEM expandidas em cultura, e não se deve presumir que deem os mesmos resultados. O mecanismo proposto para todos estes produtos é o apoio trófico e a modulação imunitária (libertação de BDNF, GDNF e VEGF, menor ativação glial). Não se espera a substituição dos neurónios perdidos.