Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS): células estaminais derivadas da medula óssea no tratamento da atrofia óptica dominante

Principais pontos e resultados:

Este artigo relata seis adultos com atrofia óptica dominante, uma doença hereditária do nervo óptico, tratados com células da sua própria medula óssea no Stem Cell Ophthalmology Treatment Study (SCOTS), nos Estados Unidos. As células foram colocadas atrás do olho, ao lado do olho e dentro do olho, e as restantes foram administradas numa veia.

Cinco dos seis doentes (83,3%) tinham melhor acuidade visual depois, em ambos os olhos de cada vez, com ganhos de uma a quatro linhas na tabela optométrica. O sexto doente foi considerado inalterado. O estudo não tinha grupo de controlo, os doentes e os examinadores sabiam que tratamento tinha sido administrado, e o artigo não relata os efeitos secundários de forma sistemática. Mostra que a visão melhorou após o tratamento num grupo muito pequeno. Não consegue mostrar que parte dessa melhoria foi causada pelas células.

Objetivo:

Relatar os resultados da acuidade visual em doentes com atrofia óptica dominante (também chamada neuropatia óptica de Kjer) tratados segundo os protocolos SCOTS e SCOTS 2.

Métodos:

O SCOTS e o seu estudo de continuação SCOTS 2 estão registados nos National Institutes of Health dos EUA (NCT01920867 e NCT03011541) e foram aprovados por um Institutional Review Board. São abertos e não aleatorizados. Não há grupo placebo nem grupo simulado. A comparação é a história natural da doença, isto é, a expectativa de que a visão nestas doenças não melhora por si própria.

Para serem incluídos, os doentes tinham de ter pelo menos 18 anos, ter doença do nervo óptico ou da retina progressiva ou com pouca probabilidade de melhorar, ter visão corrigida melhor de 20/40 ou pior ou um campo visual anormal, e estar clinicamente apto para anestesia e cirurgia.

A medula óssea foi colhida da parte posterior do osso da anca. Dela foi separado um concentrado de medula óssea num dispositivo autorizado pela FDA como dispositivo médico de Classe II. O concentrado continha em média 1,2 mil milhões de células nucleadas, incluindo células estaminais mesenquimatosas, em cerca de 14 a 15 mililitros. As células eram do próprio doente, pelo que não se usaram fármacos imunossupressores. Todos os procedimentos foram realizados sob anestesia por um investigador num centro cirúrgico.

O protocolo tem três braços de tratamento:

• Braço 1: injeção retrobulbar (atrás do olho, 3 ml) e injeção sub-Tenon (ao lado do olho, 1 ml), seguidas do restante concentrado por via intravenosa.
• Braço 2: o mesmo, com uma injeção intravítrea adicional (no gel dentro do olho, 0,05 ml).
• Braço 3: para o pior olho, remoção cirúrgica do vítreo seguida de injeção sob a retina ou no próprio nervo óptico (cerca de 0,1 ml), com o melhor olho a receber o Braço 1 ou o Braço 2.

Onze dos doze olhos deste relatório receberam o Braço 2. Um olho recebeu o Braço 3.

Os seis doentes eram três homens e três mulheres com 39 a 62 anos. O artigo afirma que o teste genético confirmou o diagnóstico em quatro deles. Quando o artigo o indica, a história de perda de visão ou o diagnóstico remontava a entre 3 e 30 anos. Eram exigidos exames oculares aos 1, 3, 6 e 12 meses, e o seguimento relatado para cada doente varia de 8 a 24 meses.

A acuidade visual foi medida em tabelas de Snellen e ETDRS e convertida em logMAR, uma escala em que números mais baixos significam melhor visão. Os valores antes e depois foram comparados com um teste t emparelhado, contando cada olho em separado.

Resultados:

Acuidade visual: Cinco de seis doentes (83,3%) melhoraram e, em cada um deles, ambos os olhos melhoraram, o que dá 10 de 12 olhos. Os ganhos nesses dez olhos variaram de uma a quatro linhas de Snellen. O logMAR médio nos doze olhos passou de 0,84 antes do tratamento para 0,59 depois, uma alteração de cerca de 0,25, que os autores exprimem como uma melhoria de 29,5% (33,3% nos olhos que melhoraram). A alteração foi estatisticamente significativa (p inferior a 0,001).

Doentes individuais:

• Um homem de 62 anos melhorou de 20/80 e 20/100 para 20/40 em cada olho aos 18 meses.
• Uma mulher de 39 anos melhorou de 20/60 e 20/80 para 20/40 em cada olho aos 4 meses. Aos 12 meses estava em 20/50 e 20/40.
• Uma mulher de 54 anos melhorou de 20/200 e 20/400 para 20/100 e 20/250 aos 12 meses. O olho esquerdo foi o tratado segundo o Braço 3 e os autores notam que beneficiou ligeiramente menos.
• Uma mulher de 40 anos melhorou de 20/200 em cada olho para 20/100 em cada olho ao fim de um ano. Referiu melhor perceção das cores e da profundidade, e os resultados do seu teste de campo visual melhoraram entre as consultas dos 3 e dos 6 meses. Foi observada uma possível membrana epirretiniana ligeira (uma camada fina de tecido cicatricial na retina) em ambos os olhos.
• Um homem de 42 anos não melhorou. A sua visão mediu-se ligeiramente pior do que no dia anterior ao tratamento, mas coincidia com as medições que o seu oftalmologista tinha registado durante vários anos, pelo que os autores a consideraram inalterada. As células injetadas nos seus olhos tinham desaparecido em dois meses. Os autores dizem que costumam permanecer visíveis durante cerca de quatro meses.
• Um homem de 43 anos melhorou de 20/200 e 20/400 para 20/80 e 20/150 aos cerca de 4 meses, e estava estável aos 8 meses.

Segurança: O resumo afirma que não houve complicações cirúrgicas. O artigo não tem uma secção separada sobre efeitos secundários. Duas observações aparecem nas descrições dos casos e na discussão: a possível membrana epirretiniana ligeira em ambos os olhos de um doente e, no doente que não melhorou, uma “diminuição mínima da visão num olho” que os autores atribuem a resíduos remanescentes no vítreo.

O artigo contém algumas incoerências. O resumo indica a melhoria mediana como 2,125 linhas de Snellen (cerca de 10,6 letras) e a secção de resultados indica 2,456 linhas (cerca de 12,3 letras). Alguns valores de acuidade visual na tabela diferem dos das descrições dos casos.

Conclusões:

Os autores concluem que as células da medula óssea administradas segundo os protocolos SCOTS conduziram a melhorias estatisticamente significativas da acuidade visual em doentes com atrofia óptica dominante, mantidas até 24 meses. Sugerem que as células podem ajudar ao transferir mitocôndrias saudáveis para células nervosas lesadas e ao libertar substâncias protetoras, porque a atrofia óptica dominante é uma doença das mitocôndrias. Não testaram isto no estudo.

Os autores não enumeram limitações. Os pontos seguintes vêm do próprio artigo:

• Havia seis doentes e nenhum grupo de controlo.
• Nem os doentes nem os examinadores estavam em ocultação, e a acuidade visual depende do esforço do doente.
• O doente considerado inalterado mostra que as medições dos mesmos olhos diferiram entre duas salas de exame em cerca de meia linha.
• Cada olho foi contado como uma observação separada na estatística, embora os dois olhos da mesma pessoa não sejam independentes.
• O seguimento diferiu de doente para doente, de 8 a 24 meses.
• Os mesmos dois autores conduzem o estudo e relatam os seus resultados. Declaram não ter conflitos de interesses.

Informação de contexto:

A atrofia óptica dominante é a neuropatia óptica hereditária diagnosticada com mais frequência, afetando cerca de 1 em 50.000 pessoas. Em cerca de 60% das famílias afetadas é causada por uma falha no gene OPA1, necessário para o funcionamento normal das mitocôndrias. Começa geralmente na primeira infância, com perda de nitidez e de visão das cores em ambos os olhos. Segundo o artigo, entre 13% e 46% dos doentes estão registados como legalmente cegos.

O tratamento deste estudo difere da terapia com células estaminais do cordão umbilical em dois aspetos. As células eram o concentrado de medula óssea do próprio doente, uma mistura de tipos de células que não foi cultivada nem caracterizada em laboratório. E 11 de 12 olhos receberam uma injeção no próprio olho, uma via que causou descolamento da retina noutros estudos.