O impacto das células estaminais mesenquimais do cordão umbilical na função motora de crianças com paralisia cerebral: resultados de um estudo de uso compassivo na prática clínica (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Este estudo retrospetivo da Polónia analisa os registos de 152 crianças com paralisia cerebral que receberam células estaminais mesenquimais da geleia de Wharton (cordão umbilical) fora de um ensaio clínico, ao abrigo da isenção hospitalar polaca para tratamentos experimentais. A função motora foi comparada antes da primeira injeção e dois meses após a quarta.

As pontuações motoras grossas subiram em mediana 1,9 pontos, e os grupos mais pequenos de crianças que conseguiam andar melhoraram na distância percorrida e num teste de mobilidade cronometrado. As crianças mais novas ganharam mais na GMFM. Não havia grupo de controlo, pelo que o estudo não consegue separar o efeito das células do desenvolvimento, da fisioterapia ou da passagem do tempo.

Dois dos três autores são funcionários do Polski Bank Komórek Macierzystych (PBKM, parte do FamiCord Group), o banco de sangue e tecido do cordão de Varsóvia. A redação médica do artigo foi paga pela mesma empresa, e as famílias pagaram o tratamento do próprio bolso, em parte através de angariação de fundos online.

Objetivo:

Analisar o efeito das CEM do cordão umbilical (hUC-MSC) sobre a função motora de crianças com paralisia cerebral, usando a GMFM, o teste de marcha de 6 minutos (6-MWT), o teste Timed Up and Go, o teste de força muscular de Lovett e a escala Clinical Global Impression (CGI).

Métodos:

As crianças foram tratadas entre maio de 2018 e agosto de 2021 no âmbito de uma experiência terapêutica médica (isenção hospitalar), aprovada pelo Comité de Bioética da Câmara Regional de Médicos e Dentistas de Lublin (152/2018/KB/VII e 119/2021/KB/VIII). Os dados foram retirados dos registos médicos após o tratamento. O registo no ClinicalTrials.gov é descrito como retrospetivo e em curso.

As células provinham de cordões umbilicais doados, processados nas 48 horas seguintes ao parto. Foram cultivadas em meio sem soro durante no máximo cinco passagens, verificadas segundo os critérios de marcadores da International Society for Cellular Therapy, congeladas e descongeladas antes do uso. A viabilidade era de pelo menos 90%. Os autores afirmam que a taxa de proliferação e os marcadores de envelhecimento celular não foram monitorizados.

O tratamento decorreu em até dois ciclos de cinco injeções, administradas de 2 em 2 meses. As injeções foram intravenosas ou intratecais, com doses de 10, 20, 30 ou 40 × 10⁶ células consoante o peso corporal, para obter 1 × 10⁶ CEM/kg por injeção. A primeira injeção foi sempre intravenosa. As injeções seguintes passaram para a via intratecal ou voltaram à intravenosa consoante fatores que incluíam a preferência dos pais, e o artigo não indica quantas crianças receberam cada via.

Foram analisadas apenas a visita 1 (início) e a visita 5 (após quatro injeções, avaliada antes da quinta). As variações foram testadas com o teste de Wilcoxon, os subgrupos com os testes de Mann-Whitney U e de Kruskal-Wallis, e as correlações com o R de Spearman e o Tau de Kendall.

Resultados:

As 152 crianças tinham uma idade mediana de 5,0 anos (IIQ 3,0 a 8,0) e pesavam entre 7 e 56 kg. Destas, 84 (55,3%) eram rapazes e 75 (49,3%) tinham epilepsia. A maioria estava gravemente afetada: 74 (49%) estavam no nível V da GMFCS e 33 (22%) no nível IV, com 16 no nível I, 15 no nível II e 14 no nível III.

GMFM (todas as 152 crianças): a variação mediana entre a visita 1 e a visita 5 foi de 1,9 pontos (IIQ 0,0 a 8,0, intervalo −9,0 a 34,4, p < 0,000001). A variação correlacionou-se com a idade (R de Spearman = −0,38), com as crianças mais novas a ganharem mais, e não esteve relacionada com o sexo (p = 0,40) nem com a epilepsia (p = 0,17). Por nível inicial da GMFCS, os ganhos medianos foram:

• Nível I: 2,9 pontos (p = 0,001872)
• Nível II: 1,0 ponto (p = 0,071190, não significativo)
• Nível III: 6,4 pontos (p = 0,018604)
• Nível IV: 2,0 pontos (p = 0,000014)
• Nível V: 1,7 pontos

A diferença entre os grupos GMFCS não foi significativa (p = 0,35). As cinco áreas da GMFM variaram significativamente, embora a variação mediana tenha sido de 0,0 pontos em quatro das cinco áreas e de 1,0 ponto na posição de sentado.

Teste de marcha de 6 minutos (26 crianças, sobretudo GMFCS I e II): a distância mediana passou de 120 m para 200 m, um ganho mediano de 75 m (IIQ 20,0 a 115,0, p = 0,000058). O ganho correlacionou-se com a variação da GMFM (R = 0,47), mas não com a idade.

Timed Up and Go (26 crianças): o tempo mediano desceu de 12 para 10 segundos, uma variação mediana de −2 segundos (IIQ −3 a −1, p = 0,000027). As crianças mais velhas melhoraram menos (R = 0,46).

Força muscular de Lovett (63 crianças): as variações foram muito pequenas. Duas crianças subiram um grau no bicípite braquial e quatro no quadricípite femoral (p = 0,068). Oito subiram um grau no grande glúteo (p = 0,01). As variações da força não se correlacionaram com as variações da GMFM, do Up and Go ou do 6-MWT.

CGI (151 crianças): no início, 70 (46,4%) foram classificadas como gravemente doentes e 44 (29,1%) como significativamente doentes. Na visita 5, 8 (5,3%) foram classificadas como muitíssimo melhoradas, 28 (18,5%) como muito melhoradas, 60 (39,7%) como minimamente melhoradas, 54 (35,8%) como inalteradas e 1 (0,7%) como minimamente pior. Ganhos maiores na GMFM acompanharam melhores classificações na CGI (R = −0,28).

Segurança: o artigo não relata acontecimentos adversos nesta coorte.

Conclusões:

Os autores concluem que as células melhoraram o desempenho funcional, com respostas individuais variadas. As crianças com incapacidade grave também beneficiaram, embora menos do que as que eram menos incapacitadas no início, e as crianças mais novas responderam melhor, enquanto as mais velhas ainda puderam beneficiar.

Os autores enumeram estas limitações: ausência de grupo de controlo e de aleatorização, sendo possível que as famílias com capacidade para pagar o tratamento tenham introduzido viés. Referem também a mistura das vias intravenosa e intratecal, a dosagem não padronizada e uma análise que usou apenas dois momentos. Acrescentam que as classificações da CGI são subjetivas e que os resultados na prática clínica são habitualmente mais fracos do que nos ensaios.

Outras limitações resultam do texto integral:

• Sem grupo de comparação, um ganho mediano de 1,9 pontos na GMFM ao longo de cerca de 8 meses não pode ser atribuído às células. As crianças pequenas com paralisia cerebral ganham pontos na GMFM com o crescimento e a terapia, o que também seria compatível com o facto de as crianças mais novas terem melhorado mais.
• Dois autores trabalham para a empresa que produziu as células, a empresa financiou a redação médica, e o médico responsável pelo tratamento foi também quem recolheu os dados.
• Os testes de marcha abrangem 26 crianças, cerca de uma em cada seis da coorte, sobretudo de GMFCS I e II.
• Não são relatados acontecimentos adversos, acontecimentos graves nem desistências, e só foram analisadas as crianças com dados completos nas visitas 1 e 5.
• O segundo ciclo e a quinta injeção ficam fora da análise, pelo que o artigo não dá informação sobre um seguimento mais longo.
• A discussão afirma que as crianças mais novas tiveram melhores resultados “em todos os subgrupos GMFCS” e descreve uma “correlação moderada” entre os ganhos motores grossos e a força muscular. Nenhuma destas afirmações corresponde aos resultados apresentados, que não incluem uma análise da idade por subgrupo nem uma correlação entre a força e a variação da GMFM.

Informação de contexto:

A paralisia cerebral é a incapacidade motora mais comum da infância, e as terapias convencionais visam controlar os sintomas. As CEM do cordão umbilical são descritas como fáceis de obter e de baixa imunogenicidade, e os autores atribuem os seus efeitos sobretudo à sinalização parácrina (libertação de fatores anti-inflamatórios, angiogénicos e neurotróficos) e não à substituição de células cerebrais. Este raciocínio foi também usado para justificar a alternância entre a administração intravenosa e a intratecal.

Na Polónia, os produtos de CEM são administrados ao abrigo da isenção hospitalar para medicamentos de terapia avançada, como última opção quando outros tratamentos falharam. Um artigo anterior de dois dos mesmos autores (Boruczkowski e Zdolińska-Malinowska, 2019) relatou a qualidade de vida e a autonomia, avaliadas pelos pais, em crianças tratadas com as mesmas células.