O potencial terapêutico dos exossomas derivados de células estaminais mesenquimatosas da medula óssea nas doenças da retina e do nervo óptico

Principais pontos e resultados:

Os exossomas são pequenos pacotes (30 a 150 nanómetros de diâmetro) que as células libertam para comunicar entre si. Grande parte do efeito das células estaminais mesenquimatosas nos tecidos lesados parece ser mediada por estes pacotes. Esta revisão de 2026, do Second Hospital of Jilin University, reúne a evidência laboratorial sobre os exossomas de CEM da medula óssea em doenças da retina e do nervo óptico, incluindo a lesão do nervo óptico e o glaucoma.

Toda a evidência é pré-clínica e provém de culturas de células, ratos e ratinhos. Os resultados em animais são consistentes. Na secção final, os autores afirmam que não há ensaios clínicos intervencionais ativos de exossomas de CEM para doença da retina ou do nervo óptico, que a segurança está “longe de estabelecida” e que os modelos de roedores usados “oferecem frequentemente uma previsão demasiado otimista do sucesso clínico”. Este é o estado atual da evidência sobre o tratamento com exossomas em doenças do nervo óptico.

Objetivo:

Resumir como se formam os exossomas derivados de CEM da medula óssea (BMSC-exos), o que transportam e como atuam, avaliar a evidência em doenças da retina e do nervo óptico e expor as barreiras à utilização clínica.

Métodos:

Uma revisão narrativa. Os autores não descrevem uma estratégia de pesquisa, critérios de inclusão nem avaliação da qualidade, pelo que a seleção dos estudos não pode ser verificada. Escolheram a medula óssea como fonte de células porque tem o maior corpo de investigação em neuroproteção, reconhecendo ao mesmo tempo que os exossomas de CEM do tecido adiposo, do cordão umbilical e da gengiva são mais fáceis de obter.

Resultados:

Os exossomas formam-se dentro da célula e transportam os marcadores de membrana CD9, CD63 e CD81, além de ALIX e TSG101. O método de isolamento habitual, a ultracentrifugação, também arrasta algumas vesículas maiores, razão pela qual muitos artigos recentes usam o termo “pequenas vesículas extracelulares”. Os exossomas não são necessariamente benignos. A revisão refere que, noutros contextos, transportam proteínas causadoras de doença na doença de Alzheimer, contribuem para a destruição das células produtoras de insulina na diabetes e podem desencadear a morte de linfócitos T.

A sua carga inclui microRNAs (incluindo miR-21, miR-146a e o agrupamento miR-17-92) e fatores neurotróficos (BDNF, NGF, CNTF, GDNF e outros). Mead e Tomarev mostraram que os microRNAs contribuem para o efeito. Quando silenciaram a Argonauta-2, uma proteína necessária para o funcionamento dos microRNAs, os exossomas perderam grande parte do seu efeito protetor sobre as células ganglionares da retina. Após a captação, as vesículas mantiveram-se ativas nas células da retina durante mais de 28 dias.

Esmagamento do nervo óptico (ratos):

• Mead e Tomarev (2017) administraram BMSC-exos humanos, 3 × 10⁹ partículas uma vez por semana durante três semanas. A camada de fibras nervosas da retina diminuiu de espessura de 48,4 µm para 33,8 µm nos olhos tratados, contra 48,2 µm para 18,0 µm nos controlos. A função foi preservada em mais de 50% das células ganglionares, e os axónios em recrescimento atingiram 114,2 µm contra 43,7 µm nos controlos.
• Cui e colegas (2021) administraram uma dose única de 3 × 10⁹ partículas e observaram os animais durante 30 dias. Encontraram menos morte de células ganglionares através da via PI3K/Akt e níveis mais baixos de TNF-alfa, IL-1 beta, IL-6, IL-8 e MCP-1.
• You e colegas (2025) administraram uma dose intravítrea única e observaram durante 21 dias. O tratamento atenuou as vias IL-17, TNF, NF-kB e HIF-1 e impediu a microglia de passar para um estado de resposta à lesão.

Modelos de glaucoma: Dois estudos de Mead e colegas (2018) usaram ratinhos DBA/2J, geneticamente propensos ao glaucoma, e ratos com pressão ocular elevada, estes últimos com injeções mensais durante nove meses. A revisão relata axónios em degeneração grave em 40% com tratamento contra 66% nos controlos, respostas elétricas das células ganglionares mais bem preservadas (24,9 µV contra 18,5 µV) e perda mais lenta da camada de fibras nervosas.

Outros modelos revistos: Na isquemia-reperfusão da retina, as células moribundas diminuíram em mais de 50% e a recuperação do ERG melhorou. Os exossomas de células pré-condicionadas por hipóxia protegeram melhor. Também se relatam benefícios em modelos de degeneração da retina, retinopatia diabética, neurite óptica, retinopatia induzida por oxigénio e descolamento da retina. A revisão faz uma comparação entre fontes de células. Os exossomas da medula óssea não têm os microRNAs pró-angiogénicos induzidos por hipóxia, miR-210 e miR-378, presentes nos exossomas de algumas outras fontes de CEM, o que pode torná-los menos propensos a promover novos vasos sanguíneos indesejados no olho.

Doses e vias: Nos 13 estudos em animais tabelados, as doses variaram de 1 × 10⁶ a 1 × 10¹¹ partículas, ou 1 a 100 µg de proteína, sobretudo em volumes de 1 a 5 µL. Onze administraram uma dose única, e a observação durou de 7 dias a 9 meses, sobretudo 3 a 4 semanas. A administração foi no olho em praticamente todos. Nenhum dos estudos do nervo óptico revistos administrou exossomas da medula óssea numa veia ou no líquido cefalorraquidiano.

Conclusões:

Os autores concluem que os BMSC-exos são “uma estratégia pré-clínica promissora” e que o seu valor nas pessoas “ainda está por provar”. Indicam quatro barreiras:

• Os modelos animais correspondem mal. Quase todos os dados provêm de lesão aguda em roedores, que não se assemelha a doenças humanas lentas como o glaucoma. Quase não há dados de animais de grande porte nem de primatas. Sem eles, escrevem, “os benefícios terapêuticos continuam teóricos”.
• A segurança é desconhecida. Injetar no olho uma população mista de vesículas implica riscos de inflamação, fibrose ou reação autoimune por uma carga não caracterizada. As observações de segurança existentes são curtas, tipicamente de 28 dias. Não existem dose máxima tolerada, toxicologia formal nem estudos de biodistribuição a longo prazo.
• Faltam ensaios clínicos. O ClinicalTrials.gov tem cinco registos relevantes. Dois, para buraco macular (NCT03437759) e retinite pigmentosa (NCT05413148), têm estado “desconhecido”. Os outros três dizem respeito a doença da superfície ocular tratada com colírios. Nenhum visa o nervo óptico.
• O produto não é consistente. O conteúdo dos exossomas varia com a fonte do tecido, o dador (um estudo concluiu que os exossomas de dadoras protegiam melhor as células ganglionares do que os de dadores do sexo masculino), as condições de cultura e o lote. Isto dificulta a normalização e um fabrico consistente. Uma administração que chegue à retina e ao nervo óptico e perdure também continua por resolver.

Os passos seguintes que recomendam são modelos de doença crónica em animais de grande porte, toxicologia de nível regulamentar, ensaios de potência e preparações de vesículas mais uniformes.

Informação de contexto:

A revisão enumera como inconvenientes do transplante de CEM inteiras da medula óssea a baixa eficiência da diferenciação dirigida, a possível rejeição imunitária e a possível formação de tumores. Em comparação, os exossomas não se podem dividir, provocam menos resposta imunitária, são mais estáveis e mais fáceis de armazenar.

Para a terapia com CEM, o trabalho apoia a ideia de que as células atuam sobretudo ao libertar sinais protetores e anti-inflamatórios e não se transformam em novas células nervosas. Não mostra que os exossomas, ou as células que os produzem, restaurem um nervo óptico que já está atrofiado. Nas experiências com animais, o tratamento começou na altura da lesão ou pouco depois, quando as células ganglionares ainda estavam vivas para serem protegidas. Os autores descrevem a passagem de modelos de lesão aguda para “contextos complexos de doença humana” como um desafio por resolver.