A utilização de células estaminais mesenquimatosas derivadas do cordão umbilical em doentes com distrofias musculares: resultados do uso compassivo em contexto real

Principais pontos e resultados:

Este relatório polaco descreve 22 doentes com vários tipos de distrofia muscular que receberam doses repetidas de células estaminais mesenquimatosas de dador, do cordão umbilical (geleia de Wharton), ao abrigo de um regime de uso compassivo, na maioria dos casos uma perfusão intravenosa seguida de injeções intratecais de dois em dois meses. O tipo de células, a via mista e a administração repetida assemelham-se à forma como as células são administradas em muitas clínicas, incluindo a nossa.

A evidência é fraca por desenho. Não havia grupo de controlo, nem ocultação, nem registo do ensaio, e os resultados eram em grande parte os testes de dinamometria e de marcha dos próprios investigadores. A força muscular média aumentou em várias articulações, mas a resposta variou muito, e seis de 22 (27,3%) mostraram uma alteração suficientemente grande para modificar a marcha ou uma escala funcional. Dois dos quatro autores são funcionários da empresa que produziu as células, e a mesma empresa financiou o trabalho.

Objetivo:

Descrever a segurança e os resultados clínicos de células estaminais mesenquimatosas derivadas da geleia de Wharton (WJ-MSCs) administradas como medicamento de terapia avançada a doentes com distrofia muscular fora de um ensaio formal, ao abrigo das regras polacas de “experiência médica” para uso compassivo.

Métodos:

Foi uma experiência médica de braço único e aberta, no Klara Medical Center, em Częstochowa, na Polónia, entre outubro de 2016 e fevereiro de 2018, aprovada pela comissão de bioética local mas não registada como ensaio clínico. Os critérios de inclusão eram idade de 3 a 85 anos e um diagnóstico de distrofia de qualquer tipo. Os critérios de exclusão eram gravidez ou amamentação, doença infecciosa, perturbação psiquiátrica grave, cancro, intolerância à penicilina e doença cardiovascular instável.

Foram tratados vinte e dois doentes, 11 homens e 11 mulheres, com idade mediana de 33 anos (intervalo de 4 a 63). O texto indica 10 com distrofia muscular das cinturas, seis com distrofia facioescapuloumeral (FSHD), um com distrofia miotónica, um com distrofia de Becker e quatro com tipo não especificado. A tabela por doente (Tabela 2) apresenta uma distribuição diferente: oito das cinturas, seis FSHD, dois miotónicos, dois Becker, um Duchenne (uma mulher de 29 anos) e três não especificados. O artigo não explica a diferença. Apenas um doente era criança, um rapaz de 4 anos com distrofia miotónica.

As células foram produzidas segundo as Boas Práticas de Fabrico pelo Polski Bank Komórek Macierzystych (FamiCord Group), em Varsóvia, a partir de explantes de cordão expandidos até à passagem 5, no máximo, com viabilidade superior a 90%, marcadores de superfície habituais das CEM (CD73, CD90, CD105 positivos; CD34, CD45, CD14, CD19, HLA-DR negativos), testes de esterilidade e de infeções, e criopreservação em dimetilsulfóxido a 10% com albumina humana a 5%.

Foram escolhidas quatro doses padrão de 10, 20, 30 ou 40 milhões de células por injeção, consoante o peso corporal, o que dá cerca de 1 milhão de células por kg por injeção. As injeções foram administradas de dois em dois meses, de uma a cinco por ciclo, com um máximo de dois ciclos. A primeira injeção foi sempre intravenosa, por segurança; as seguintes foram intravenosas ou intratecais. O texto diz que dois doentes tiveram apenas injeções intravenosas, quatro tiveram apenas intratecais após a primeira dose e 16 tiveram uma injeção intravenosa seguida de intratecais. A Tabela 2 mostra 5 a 10 injeções por doente (um doente com FSHD teve uma intravenosa e nove intratecais). Não foi administrada imunossupressão.

As avaliações foram feitas no dia anterior a cada injeção: um teste de força por dinamometria com 26 itens (preensão da mão mais flexão, extensão, adução e abdução no ombro, cotovelo, anca e joelho, a melhor de três tentativas, em Newtons), uma marcha de 2 metros filmada para avaliar a inclinação lateral, uma marcha de 6 metros para o comprimento e a velocidade do passo, as escalas de Brooke e de Vignos, e a opinião do investigador e do doente sobre a mudança. Aos 6 meses foi anotada uma tendência qualitativa. A alteração foi testada com o teste de Friedman e a comparação post hoc de Dunn.

Resultados:

Força muscular (Tabela 3, n = 22): Comparando a avaliação de base com o fim do ciclo, a força mediana aumentou significativamente em 14 das 26 medidas. Os maiores ganhos foram na extensão do cotovelo direito (16,0 para 25,5 N, p inferior a 0,0001), na adução do ombro direito (7,0 para 10,0 N, p inferior a 0,0001), na adução da anca direita (7,5 para 10,0 N, p inferior a 0,0001), na abdução do ombro esquerdo (26,5 para 39,5 N, p = 0,003), na flexão do ombro esquerdo (14,0 para 20,5 N, p = 0,001) e na flexão da anca direita (18,0 para 25,5 N, p = 0,002). Ganhos significativos menores foram observados na preensão da mão direita (175,5 para 179,5 N, p = 0,049), na extensão e adução da anca esquerda, na extensão da anca direita, na extensão do joelho direito, na extensão do ombro esquerdo, e na abdução e flexão do ombro direito.

Aplicam-se várias reservas. Doze medidas não se alteraram de forma significativa, incluindo a preensão da mão esquerda, a flexão do joelho de ambos os lados e a extensão do joelho esquerdo. Para alguns itens significativos, o teste global nas cinco visitas não foi significativo (preensão da mão direita, extensão do joelho direito, abdução do ombro direito), e a variação percentual em relação à avaliação de base foi significativa em apenas duas medidas (adução do ombro direito e extensão do cotovelo direito). A flexão do cotovelo direito desceu de uma mediana de 29,0 para 24,0 N (p = 0,038), uma alteração no sentido errado que o texto não comenta.

Resposta individual (Tabela 2): A força medida melhorou em 12 de 22 doentes (54,5%). O investigador considerou 11 (50,0%) melhorados e 14 doentes (63,6%) sentiram-se melhorados; por entrevista, a marcha melhorou em 13 (59,1%) e o autocuidado em 10 (45,5%). Na análise da marcha filmada, apenas 3 doentes (13,6%) melhoraram na inclinação lateral, no comprimento do passo e na velocidade de marcha. A escala de Brooke melhorou um grau em 3 doentes (13,6%); a escala de Vignos melhorou em 1 doente (4,5%, de 7 para 5) e piorou um grau em 3. Aos 6 meses, a tendência qualitativa foi ascendente em 7 doentes (31,8%), inalterada em 13 e descendente em 2. Os autores afirmam que 6 de 22 (27,3%) tiveram um benefício suficientemente grande para modificar a marcha ou uma escala funcional, e que o resultado não esteve associado ao tipo de distrofia, ao sexo nem à via. O melhor caso deixou de usar canadiana, terminou a reabilitação e voltou a trabalhar a tempo inteiro. A discussão menciona um doente com deterioração parcial nos membros inferiores.

Segurança: Os autores escrevem que as administrações foram bem toleradas e que “apenas um doente teve cefaleia transitória e dor lombar após a última administração” (um homem de 38 anos com distrofia das cinturas, uma injeção intravenosa e quatro intratecais). A Tabela 2 regista também o aumento de peso como acontecimento adverso num segundo doente (uma mulher de 31 anos com distrofia das cinturas); as outras 20 linhas dizem “Não”. Não foram relatados acontecimentos adversos graves, infeções nem reações imunitárias. O artigo não descreve uma monitorização laboratorial sistemática da segurança.

A creatina cinase, a espirometria, o teste de marcha de 6 minutos, os testes cronometrados e a North Star Ambulatory Assessment não foram medidos.

Conclusões:

Os autores consideram as WJ-MSCs uma opção experimental razoável na Polónia ao abrigo da isenção hospitalar e descrevem os resultados como “cautelosamente encorajadores”, afirmando ao mesmo tempo que é cedo demais para definir o lugar das CEM na distrofia e que se desconhece a duração de qualquer efeito. Sugerem que um mecanismo parácrino pode exigir tratamento repetido de forma cíclica.

As limitações que enumeram são: um desenho aberto e sem controlo; nenhuma medição do que as células injetadas secretaram; nenhum biomarcador no sangue nem testes clínicos padrão (marcha de 6 minutos, tempo para se levantar, North Star); e um seguimento curto e qualitativo. A isto acresce que os tipos de doença eram mistos, só foram incluídos um doente com Duchenne e uma criança, os critérios de elegibilidade eram muito amplos, e o “intravenoso e/ou intratecal” do resumo simplifica um esquema que variou de doente para doente.

Informação de contexto:

Os autores argumentam que as células não podem corrigir a mutação, mas podem atenuar as suas consequências, sobretudo a inflamação (citam um aumento de oito vezes do TNF-alfa e de duas vezes da IL-6 em rapazes com Duchenne). A via intratecal foi justificada pela presença de distrofina nas células de Schwann e por uma série anterior sem controlo na Índia. A dose e o mínimo de três injeções vieram da experiência do fabricante noutras doenças neurológicas, não de dados em distrofia. O fabricante financiou o apoio editorial e emprega dois dos quatro autores; os outros dois ocupam cargos de direção na clínica que tratou os doentes.