Três injeções intratecais repetidas de células estromais mesenquimatosas alogénicas derivadas do cordão umbilical na perturbação do espetro do autismo: ensaio clínico de fase I

Principais pontos e resultados:

Dos estudos publicados no último ano, este é o que mais se aproxima da forma como as células são administradas no nosso protocolo para o autismo. As células derivadas do cordão umbilical foram dadas por via intratecal, mais do que uma vez. Com cinco doentes, é um estudo de segurança e não pode mostrar se o tratamento funciona. O artigo descreve, no entanto, o procedimento e os critérios de elegibilidade com mais pormenor do que a maioria.

Objetivo:

Determinar se três injeções intratecais consecutivas de células estromais mesenquimatosas alogénicas derivadas do cordão umbilical (CEM-CU), com um mês de intervalo, são seguras e exequíveis em crianças pequenas com autismo e, em segundo plano, procurar algum sinal no comportamento, na imagiologia cerebral, no EEG e na inflamação do líquido cefalorraquidiano.

Métodos:

Tratou-se de um ensaio de fase I, aberto e de braço único, realizado no Children’s Medical Center e no hospital psiquiátrico Roozbeh, da Universidade de Ciências Médicas de Teerão, no Irão. Foi registado como IRCT20200217046526N3.

Entre julho de 2022 e janeiro de 2024 foram triadas 96 crianças, e cinco foram incluídas. Tinham entre 58 e 72 meses, quatro das cinco eram rapazes, e todas tinham autismo de nível II segundo o DSM-5 e uma medicação estável. Apenas cinco das 96 crianças triadas eram elegíveis, o que reflete uma lista de exclusões longa e específica:

• Idade fora dos 36 a 84 meses
• Uma síndrome genética conhecida associada ao autismo (X frágil, Rett, esclerose tuberosa, neurofibromatose, mutação PTEN)
• Diagnóstico de paralisia cerebral
• Epilepsia ativa nos últimos seis meses
• Qualquer antecedente de infeção ou doença inflamatória do SNC
• Outros diagnósticos psiquiátricos, imunodeficiência, infeção ativa, doença maligna ou antecedentes de doença alérgica
• Qualquer transplante prévio de tecido alogénico

Cada criança recebeu uma dose fixa de 20 × 10⁶ CEM-CU de qualidade GMP em 2 mL de soro fisiológico com 5% de albumina humana. As crianças ficaram em jejum pelo menos oito horas e foram sedadas por via intravenosa com tiopental sódico (3 a 5 mg/kg). Foi feita uma punção lombar com uma agulha espinhal de 24 G em L3/L4 ou L4/L5. Foram retirados três mililitros de líquido cefalorraquidiano (LCR). Um foi guardado para análise e dois foram reinjetados depois das células, para que nenhuma célula ficasse no espaço morto da agulha. As crianças ficaram em observação durante quatro horas e tiveram alta se estivessem estáveis, com um médico de prevenção nas 48 horas seguintes.

O critério de avaliação principal foram os acontecimentos adversos, classificados pela CTCAE v5. A CARS, a ATEC e o Behavior Problem Inventory foram registados no início e aos um, dois, quatro e seis meses, as citocinas do LCR antes de cada injeção, e o EEG e a imagiologia por tensor de difusão no início e aos seis meses. A saúde dos próprios pais também foi acompanhada, com o GHQ-28 e o SF-36. Com cinco participantes, os autores não usaram estatística inferencial e apresentam tudo como valores observados individuais.

Resultados:

Segurança: Não houve acontecimentos adversos graves. Cada uma das cinco crianças teve pelo menos um acontecimento adverso, e os acontecimentos seguiram um padrão:

• Houve febre em 5 de 5, vómitos em 4 de 5 e náuseas em 3 de 5.
• A febre foi de grau 1 em três crianças e de grau 2 em duas. Nenhuma teve sinais meníngeos como rigidez da nuca, fotofobia, alteração da consciência ou sinal de Brudzinski positivo. Todos os episódios se resolveram em 12 a 48 horas com paracetamol a 10 mg/kg.
• Os acontecimentos adversos tornaram-se mais numerosos e mais intensos a cada nova injeção. A primeira injeção foi a mais bem tolerada.
• Nada foi registado nas consultas dos quatro e seis meses, as culturas do LCR foram negativas e não surgiu nenhuma alteração laboratorial relevante.

O resumo do artigo indica as náuseas como o segundo acontecimento mais frequente, com 4 de 5. O texto completo refere vómitos em 4 de 5 e náuseas em 3 de 5. Este resumo segue o texto completo.

Comportamento: A pontuação total da CARS desceu nas cinco crianças, de uma mediana de 43 (intervalo de 30 a 45) para 31,5 (intervalo de 22 a 35), uma variação mediana de −26,7%. Duas crianças passaram para a faixa não autista e três passaram de grave para ligeiro a moderado. A maior parte da mudança surgiu no primeiro mês, depois do qual as pontuações estabilizaram de forma geral.

Dentro da CARS, os itens que mais mudaram foram o nível de atividade, a resposta emocional, a resposta visual e o uso de objetos e do corpo. Os que menos mudaram foram a comunicação não verbal, a adaptação à mudança, a resposta ao paladar, ao olfato e ao tato, a imitação e a impressão geral.

Os resultados da ATEC foram menos favoráveis. A variação mediana foi de −33,3%, mas as duas crianças que não falavam no início mostraram pouca ou nenhuma mudança no subdomínio da fala e da linguagem. Depois dos dois primeiros meses, as pontuações da ATEC mantiveram-se (três crianças) ou voltaram a subir (duas crianças). No Behavior Problem Inventory os resultados foram mistos. A autoagressão melhorou em três crianças e desapareceu por completo numa, mas agravou-se noutra. A agressividade aumentou em duas. O comportamento estereotipado aumentou em três das cinco e diminuiu em duas.

Inflamação: As citocinas pró-inflamatórias do LCR desceram de forma consistente ao longo de dois meses. A IL-6 desceu de uma mediana de 7,66 para 2,49 pg/mL e o TNF-α de 3,26 para 1,1 pg/mL. A contagem de leucócitos e a PCR no LCR também desceram. Os autores notam que não há um intervalo normal validado para as citocinas do LCR em crianças, porque não é eticamente possível fazer punções lombares a crianças saudáveis. Os valores são por isso variações dentro de cada criança e não podem ser comparados com uma norma.

EEG e imagiologia: O EEG foi tentado em quatro crianças e só dois registos foram utilizáveis. Os restantes perderam-se por artefactos e falta de colaboração. Nesses dois, a potência absoluta delta desceu 53,5% e a teta 20,6%, enquanto a alfa subiu 20,2% e a beta 65,0%. Os registos foram feitos sob sedação, que por si só desloca o EEG para frequências mais lentas, pelo que os autores consideram válida a comparação antes e depois, mas não a comparação com dados normativos. A imagiologia por tensor de difusão não mostrou remodelação estrutural significativa dos feixes corticoespinhais nem dos feixes do cíngulo.

Conclusões:

Três injeções intratecais repetidas de CEM-CU foram seguras e exequíveis em cinco crianças. Os autores afirmam que tudo o que vai além da segurança é exploratório e serve para gerar hipóteses, e não para as confirmar. As limitações que indicam são a ausência de grupo de controlo, o que impede separar os efeitos do tratamento do desenvolvimento normal, uma amostra demasiado pequena para detetar acontecimentos adversos pouco frequentes, um desenho aberto em que cuidadores e avaliadores sabiam o que tinha sido administrado, e a falta de seguimento a longo prazo.

Quanto às expectativas, escrevem que é fundamental manter uma perspetiva equilibrada e baseada na evidência, “garantindo que os cuidadores e as partes interessadas têm expectativas realistas e estão protegidos de alegações enganosas de cura completa”.

Informação de contexto:

Dois pontos da discussão são relevantes para este tratamento.

O primeiro diz respeito à febre. As CEM têm baixa imunogenicidade, mas, nas palavras dos autores, não gozam de um privilégio imunológico completo. Uma meta-análise separada dos acontecimentos adversos associados às CEM concluiu que a febre era o acontecimento mais frequente, sobretudo com células alogénicas, e que, quando as injeções eram dadas três vezes, um aumento da dose de dez vezes elevava significativamente a probabilidade de febre. Um estudo anterior verificou que um terço dos doentes desenvolveu novos anticorpos anti-HLA após CEM intravenosas. As consequências imunológicas de doses repetidas são uma das questões em aberto.

O segundo diz respeito a quem tem maior probabilidade de beneficiar. Os autores defendem que, como o mecanismo é imunomodulador, as CEM-CU têm maior probabilidade de ajudar o subgrupo de crianças em que a neuroinflamação é um fator principal, e menor probabilidade de ajudar as crianças cujo autismo resulta sobretudo de causas genéticas ou estruturais. Referem também o trabalho de Dawson e colegas, que mostrou que a melhoria após perfusão de sangue do cordão acompanhava o QI não verbal inicial, com ganhos relevantes nas crianças sem deficiência intelectual e não nas que a tinham. As crianças mais novas responderam melhor. Para ensaios futuros recomendam estratificar no início por critérios imunológicos, demográficos e cognitivos, para que os prováveis respondedores possam ser identificados com antecedência.

Observam ainda que, nas crianças em que a melhoria se desvaneceu, terapia comportamental ou ocupacional complementar após o tratamento celular poderia prolongá-la. Apresentam isto como uma hipótese a testar.