Meta-análise atualizada do sangue do cordão umbilical no tratamento da paralisia cerebral: distinção entre perfusões de sangue do cordão e terapia com células estromais mesenquimais (resumo do estudo)

Principais pontos e resultados:

Esta revisão vem do Ottawa Hospital Research Institute e da Universidade de Ottawa, no Canadá. Atualiza a revisão sistemática anterior da equipa sobre ensaios controlados com sangue do cordão umbilical em novas indicações e pergunta se dois produtos diferentes à base do cordão têm resultados diferentes na paralisia cerebral. Um é o sangue do cordão não manipulado, administrado como células mononucleares (CMN). O outro são as células estromais mesenquimais (CEM), que são cultivadas antes da perfusão.

Foram identificados dez ensaios controlados, sete dos quais foram agregados para a função motora grossa aos 12 meses. O resultado global favoreceu o tratamento. Separados por produto, os ensaios com CEM mostraram uma melhoria significativa e os ensaios com CMN do sangue do cordão não. O próprio teste dos autores à diferença entre os dois subgrupos não foi significativo, e o grupo das “CEM do sangue do cordão” contém sobretudo CEM cultivadas a partir do tecido do cordão. Ambos os pontos são importantes para ler o resultado principal e são abordados abaixo.

Objetivo:

Atualizar a meta-análise de ensaios controlados com células derivadas do sangue do cordão umbilical na paralisia cerebral e comparar as perfusões de CMN do sangue do cordão não manipuladas com a terapia com CEM derivadas do sangue do cordão.

Métodos:

A pesquisa foi alinhada com a revisão anterior do grupo, registada no PROSPERO (CRD42016040157). A Cochrane, a Embase e a Medline foram pesquisadas a 5 de novembro de 2024 por um especialista em informação, e a pesquisa foi revista por pares segundo a diretriz PRESS. A pesquisa atualizada limitou-se a revisões sistemáticas e meta-análises. Os autores descrevem-na como uma revisão de revisões (umbrella review), usada para encontrar ensaios controlados publicados desde a sua revisão de 2018, que tinha identificado quatro ensaios. Os ensaios não foram pesquisados diretamente.

O risco de viés foi avaliado em duplicado com a ferramenta Cochrane RoB 2. A análise principal foi a variação da pontuação na Gross Motor Function Measure (GMFM) entre o início e os 12 meses, agregada como diferença média padronizada com um modelo de efeitos aleatórios e dividida nos subgrupos CMN e CEM. As pontuações GMFM iniciais dos grupos tratados e de controlo foram comparadas com testes t bilaterais.

Resultados:

Os dez ensaios foram publicados entre 2013 e 2022 e vinham da Coreia do Sul (três), da China (dois), dos Estados Unidos (três) e do Irão (dois). O tamanho dos ensaios variou entre 20 e 96 participantes (média de 62), com 621 doentes no total, e as idades entre 6 meses e 20 anos. Oito ensaios usaram células alogénicas e dois células autólogas. O seguimento variou entre seis meses e dois anos.

Ensaios com CMN, segundo a classificação dos autores:

• Min 2013, Coreia do Sul: sangue do cordão alogénico com ou sem eritropoetina (500 UI/kg), por via intravenosa uma vez, média de 8,33 × 10⁷ células, 96 crianças, 6 meses
• Kang 2015, Coreia do Sul: sangue do cordão alogénico, por via intravenosa e intra-arterial, mediana de 5,46 × 10⁷ células/kg, 34 participantes, 6 meses
• Sun 2017, EUA: sangue do cordão autólogo, por via intravenosa uma vez, 1 a 5 × 10⁷ células/kg, 63 crianças, desenho cruzado
• Min 2020, Coreia do Sul: ensaio fatorial 2 × 2 com sangue do cordão alogénico e eritropoetina, por via intravenosa uma vez, média de 4,8 × 10⁷ células, 88 crianças, 12 meses
• Cox 2022, EUA: células autólogas, por via intravenosa uma vez, 2 a 10 × 10⁶ células/kg, 20 crianças, desenho cruzado
• Zarrabi 2022, Irão: CMN do sangue do cordão alogénicas, por via intratecal uma vez, 5 × 10⁶ células/kg, 63 participantes, controlado com procedimento simulado, 12 meses

Ensaios com CEM:

• Huang 2018, China: CEM alogénicas do sangue do cordão, 5 × 10⁷ células a cada 7 dias × 4, repetidas após uma pausa de 3 meses, 54 crianças
• Gu 2020, China: CEM alogénicas derivadas do cordão umbilical, por via intravenosa nos dias 0, 7, 14 e 21, 4,5 a 5,5 × 10⁷ células, 40 crianças
• Amanat 2021, Irão: CEM do tecido do cordão umbilical, por via intratecal uma vez, 2 × 10⁷ células, 72 participantes, controlado com procedimento simulado
• Sun 2022, EUA: ensaio aberto que distribuiu aleatoriamente as crianças por uma dose intravenosa de sangue do cordão alogénico (10 × 10⁷ células) ou três doses intravenosas de CEM derivadas do tecido do cordão (2 × 10⁶ células) aos 0, 3 e 6 meses, 91 crianças

Dos 621 doentes, 440 (71%) estavam em ensaios que administraram CMN do sangue do cordão.

Risco de viés: cinco ensaios foram classificados com baixo risco global e cinco com algumas preocupações. A maioria das preocupações situava-se no domínio 5 (seleção do resultado relatado), que afetou os cinco. Nenhum ensaio foi classificado com alto risco.

Resultados relatados: todos os ensaios relataram a variação da GMFM, mas apenas seis relataram um seguimento de 12 meses ou mais. Cinco usaram o Pediatric Evaluation of Disability Inventory e nove de dez usaram pelo menos um método de imagem. Três dos sete ensaios que relataram imagem por tensor de difusão encontraram um aumento da anisotropia fracionada nas crianças tratadas. Os resultados de imagem e os resultados que não a GMFM eram demasiado variados para serem agregados.

GMFM aos 12 meses: foram agregados nove grupos de sete ensaios, com 239 doentes nos grupos de intervenção e 197 nos braços de controlo. Min 2013 e Kang 2015 foram excluídos por terem acompanhado os doentes apenas até aos seis meses, e mais um estudo foi excluído por falta de dados brutos de controlo. O braço de Min 2020 que recebeu apenas eritropoetina também ficou de fora. As pontuações GMFM iniciais não diferiram significativamente entre os grupos tratados e de controlo nos ensaios incluídos.

• Todos os ensaios: diferença média padronizada 0,5828 (IC 95% 0,19 a 0,98), p = 0,004
• Subgrupo de CMN do sangue do cordão: 0,3225 (IC 95% -0,19 a 0,84), p = 0,22
• Subgrupo de CEM: 0,9192 (IC 95% 0,33 a 1,50), p = 0,002

O teste que comparou os dois subgrupos deu p = 0,13, o que não é significativo. O texto não apresenta nenhuma estatística de heterogeneidade para a análise agregada. Olhando para os ensaios individuais, os autores relatam que 1 dos ensaios com CMN e 3 dos 4 ensaios com CEM encontraram, por si só, um benefício significativo.

Dose e idade: não foi encontrada uma relação estatisticamente significativa entre a dose de células e o resultado, e os autores afirmam que o pequeno número de ensaios dificultou esta análise. A via de administração não pôde ser analisada. Dos dois ensaios que relataram resultados por idade, um encontrou melhores resultados em crianças com menos de 3 anos.

Segurança: a revisão não recolheu nem analisou acontecimentos adversos.

Conclusões:

Os autores concluem que as células derivadas do sangue do cordão umbilical (SCU), e em particular as CEM do SCU, podem beneficiar crianças com paralisia cerebral com base na variação da GMFM aos 12 meses, e que o benefício das CMN do sangue do cordão é menos claro. Pedem ensaios aleatorizados maiores, com desenhos consistentes, medidas de resultado padronizadas para além da função motora e um seguimento bem para lá dos 12 meses. Sugerem que as CEM do sangue do cordão e de outros tecidos merecem prioridade.

Os autores enumeram estas limitações: ensaios não encontrados pela pesquisa ou não publicados em inglês, Huang 2018 ser um valor atípico significativo que pode ter enviesado o resultado das CEM, variação da idade dos doentes, a maioria dos ensaios ter sido realizada fora da América do Norte, sob regulamentação diferente, e a ausência de distinção entre células derivadas do sangue do cordão e do tecido do cordão.

Outras limitações resultam do texto integral:

• A comparação entre subgrupos não foi significativa (p = 0,13), pelo que os dados não mostram que as CEM tenham tido melhores resultados do que as CMN do sangue do cordão. Ainda assim, o texto interpreta este resultado como uma sugestão de que os dois podem ter efeitos diferentes.
• Apesar da designação “UCB-MSC”, Gu 2020 usou CEM derivadas do cordão umbilical e Amanat 2021 e Sun 2022 usaram CEM do tecido do cordão. Apenas Huang 2018 usou CEM do sangue do cordão, e é precisamente o ensaio que os autores consideram atípico.
• A análise agregada assenta em sete ensaios. Sun 2022 não tinha grupo de controlo não tratado, e os seus dois braços tratados foram comparados com o mesmo grupo de comparação (25 crianças na Tabela 3).
• Pesquisar apenas revisões para encontrar novos ensaios pode ter deixado de fora ensaios controlados que ainda não tinham sido incluídos em nenhuma revisão.
• O artigo é inconsistente em alguns pontos. Afirma que seis ensaios relataram um seguimento de 12 meses e mais tarde diz oito. A referência indicada para o estudo excluído por falta de dados de controlo remete para uma revisão sobre CEM sem relação com o tema. A revisão anterior é datada de 2018 num sítio e de 2019 noutro.
• Os ensaios diferem muito na dose, na via, no número de perfusões, no intervalo de idades e no uso de reabilitação, e a segurança não foi avaliada.

O Dr. Allan declara ser consultor remunerado da Stem Cells, Canadian Blood Services. Não são declarados outros conflitos.

Informação de contexto:

As CMN do sangue do cordão são administradas sem expansão em laboratório. As CEM são expandidas em cultura para obter células suficientes e com pureza adequada, e o consenso sobre a forma de caracterizar estes produtos ainda está em desenvolvimento. Os autores citam trabalhos que mostram que as CEM do sangue do cordão proliferam mais depressa in vitro e são menos imunogénicas do que as CEM da medula óssea ou do tecido adiposo, porque expressam pouco HLA-DR quando ativadas. Pensa-se que ambos os produtos atuam sobretudo através de citocinas e fatores de crescimento que apoiam a reparação e reduzem a inflamação no cérebro lesado.

Os autores comparam os seus resultados com a meta-análise de 2025 de dados individuais de participantes sobre perfusões de CMN do sangue do cordão, que relatou um ganho médio de 1,42 pontos GMFM-66 aos 12 meses a partir de um valor inicial de 41,9, com uma relação dose-resposta. Comparam-nos também com uma revisão exploratória de 2025 sobre a terapia com CEM que encontrou um efeito significativo em cinco estudos controlados. Consideram ambas compatíveis com a sua própria análise. Ambas estão resumidas noutra parte deste site.